Çocuk sahibi olmaktaki gecikme, artan subfertilite oranlarına katkıda bulunan önemli bir toplumsal değişimdir. Kadınlarda üreme sisteminin yaşlanmasına dair hakim olan görüşe göre, oosit/folikül havuzundaki nitelik ve nicelikteki azalmaların kadınlarda doğurganlığın yaşa bağlı kaybı olarak kabul edildiği bilinmektedir. Düzenli aylık döngü sürecini devam ettirebilme ile kadın doğurganlığının bir kaç yıl erkenden sona ermesi arasında oldukça bariz bir tutarsızlık mevcuttur. Doğurganlığın erken sona ermesine dair açıklamalar ise, mayotik bölünmedeki problemlerin çok kromozomluluk ve erken gebelik kaybına neden olduğunu belirtiyorlar. Erken gebelik kaybının ise 40 yaş üstü kadınlardaki kromozomların anormal olmaları nedeniyle gelişime devam etmediklerinden dolayı gerçekleştiği belirtiliyor. Üreme sistemi yaşlanmasının son aşaması – menopozun gerçekleşmesi – her kadında büyük farklılıklar gösteriyor.
Doğal olarak üreyen popülasyonlarda kadın doğurganlığının sonunu gösteren son doğum yaşı, menopoz yaşında olduğu gibi büyük değişim gösterebiliyor ancak menopozdan 10 sene daha erken olarak tespit ediliyor. Menopoz yaşının genetik aktarımla yüksek oranlı ilişkisini ve son doğumun yapıldığı yaşla menopoz yaşının ilişkisini dikkate alırsak, her ikisinin de aynı genler ile kontrol edildikleri tahmin edilmektedir. Bu genlerden bir kısmı, ovaryen yaşlanmanın oranını kontrol eden değişkenlere sahip olmalılar ve üreme sistemlerindeki yaşlanmanın farklı aşamalarındaki geniş yaş varyasyonlarına sebep olmalılar.
İçindekiler
Giriş
- Yaşa bağlı kadın doğurganlığı
- Üreme sistemi yaşlanması konseptleri
- Kromozomal anöplodisinin oosit kalitesindeki yaşa bağlı düşüşün ana sebebi olması
- Oosit/folikül gelişimi ve büyümesi
- Üreme sistemi yaşlanmasına bağlı hormonal ve sonografik değişiklikler
- Üreme sistemi yaşlanmasında menopoz yaşının önemi
- Üreme sistemi yaşlanmasında genetik varyasyonlar
- Son sözler ve gelecekteki sorunlar
Giriş
Kadınların artan eğitim düzeyleri ve işgücüne katılımları, pek çok batı ülkesinde kadın özgürleşmesinin en önemli trendlerinden bir tanesi (Blossfeld, 1995; United Nations, 1996). Bu toplumsal değişimin bir parçası üreme davranışlarındaki büyük değişimleri beraberinde getirmektedir ve bu durum çocuksuz bir hayat, çocuk yapmakta gecikme, çiftlerin ortalama çocuk adetlerindeki büyük düşüş ile boşanma ve yeniden evlenme vakalarından kaynaklanan üreme sıkıntılarını ortaya çıkarmaktadır (Johnson ve diğerleri, 1987; te Velde, 1991; Blossfeld, 1995). Tüm bu demografik trendler, 1960’ların sonundan beri hız kazanmışlardır. Bu sözde “ikinci demografik geçiş”in (van de Kaa, 1987, 1993) temel gerekliliklerinden bir tanesi ise güvenilir ve tolere edilebilir gebelikten korunma yöntemlerinin sunulmasıydı ve bu yöntemler üreme davranışlarında radikal değişiklikler yaratmışlardır (Leridon, 1998).
Tarihte ilk defa, cinsellik ve üreme arasındaki bağlantı kopmuştur. Çocuk sahibi olmak artık kadınların biyolojik kaderi olmaktan çıkmıştır ve dikkatle düşünülmesi gereken, planlı geciktirme tercihlerini, çocuksuz kalma kararlarını ve birden fazla çocuk isteniyorsa doğum zamanlarını planlamayı da içeren bir süreç haline gelmiştir. Şu anda pek çok artan sayıda çift, çocuk sahibi olmak isteyip istemedikleri hususunda kararsız kalmaktadır (van Luijn, 1996). Bu kararsızlığın temel sebebi, çocuk sahibi olmanın daha fazla eğitim ve profesyonel gelişme ile birleştirilmesinin zorluğu değil, bunlara ek olarak kişisel özgürlüğün kaybolacağına dair güvensizliktir (van Balen ve diğerleri, 1995b; van Luijn, 1996). Artan sayıda kadın genç yaşlarda çocuk sahibi olmamayı tercih etmektedir ancak ilerleyen yaşla birlikte bu düşüncelerini değiştirmektedir (van Luijn, 1996). Diğerleri ise seçtikleri yaşam tarzının çocuk sahibi olmakla daha az çatıştığı zamanlara doğumu kasıtlı olarak geciktirmektedirler.
Hollanda’da kadınların ilk çocuk sahibi olma yaşları 1970 yılında 24.6 iken, 1999 yılında bu yaş 29.1’e kadar gecikmiştir. Mevcut durumda, tüm çocukları hesaba katarsak, kadınlar 30 yaşlarının ardından çocuk sahibi olmayı öncesine göre daha fazla tercih etmektedirler. Lakin, gecikme sürecinin Hollanda’da en yüksek miktarda olmasına karşın, pek çok batı tarzı toplumda da benzer davranışlar görülmektedir (Council of Europe, 2000).
1 numaralı şemada, Hollanda’da 1965-1969, 1975-1979 ve 1995-1999 yılları arasında olmak üzere belirlenmiş anne doğum yaşı frekansı eğrileri sunulmaktadır. İlginç bir şekilde, 1965-1969 ve 1975-1979 yılları arasındaki eğrilerde, kadınların özgürlüklerini ele aldıklarında verdikleri ilk büyük kapsamlı kararın bilhassa ileri yaşlarda daha az çocuk sahibi olmak olduğu görülmektedir. 1979 yılından sonra ise mevcut çocuk sahibi olmayı geciktirme kararı belirgin hale gelmektedir. Bu durum ise 35 yaşından sonraki doğumların 1975-1979 yılları arasında %6 artmasına, 1995-1999 yılları arasındakilerin ise %18 artmasına neden olmuştur. Bu trend hala devam etmektedir ve Hollanda Merkez İstatistik Bürosu (www.cbs.nl), 2005-2009 yılları arasındaki 35 yaş üstü gebeliklerin %25’in üzerine çıkacağını belirtmektedir.
Hem etkin doğum kontrol yöntemlerinin yaygın kullanımı, hem de yardımcı üreme teknolojilerinin artan popülerliği, kadınların doğurganlığının hayatın her evresinde ve isteğe göre manipüle edilebileceği algısını doğurmuştur. Doğurganlığın geçici olarak durdurulabilmesi kabiliyetine hakkını teslim etmek gerek ancak hayatın herhangi bir uygun noktasında doğurganlığın devam edeceğine dair görüşler, bazı çiftler için sadece bir ilüzyon olmaktadır ve zor gebe kalma, hatta kısırlık ile sonuçlanabilmektedir. Aşağıda bahsedeceğimiz gibi, üreme sistemlerindeki yaşlanmanın düzenli olarak artışının sebebi gebeliğin gecikmesidir ve bu durum istenmeyen üreme zorluklarına, bazı çiftlerde ise genetik sebeplerden kaynaklanan yatkınlıklar sebebiyle kısırlığa yol açabilmektedir.
Kadın Doğurganlığının Yaşa Bağlı Gerilemesi
Çoğu çağdaş Batı ülkesinde, sosyal davranışlar ve etkin doğum kontolleri çiftin çocuk sahibi olup olmayacağı ve bunun ne zaman olacağı konusunda rol oynamaktadır. Bundan dolayı, kadın doğurganlığı (burada kadının çoğalmak için biyolojik kapasitesi olarak tanımlanmıştır) ve onun yaşa bağlı azalması, en iyi şekilde doğal doğurganlığa sahip toplumlarda yani doğum kontrolün neredeyse hiç uygulanmadığı toplumlarda incelenmelidir. Bu tip toplumlarda, doğurganlığı yaşla birlikte tüm insan ırkı için evrensel bir düzeyde azaldığı tespit edilmiştir (Leridon, 1977; Bongaarts, 1982; Spira, 1988; Wood, 1989). Her ne kadar azalan cinsel birleşme oranı büyük bir etken olsa da, kadınlarda yaşa bağlı etkilerden kaynaklı azalmaların, bilhassa 30 yaşın ardından çok daha önemli olduğu bulunmuştur (Weinstein ve diğerleri, 1993). Erkeklerin bu konuda önemli bir rol oynamaya başladıkları evre muhtemelen 40-45 yaşlarından daha sonrasıdır (Anderson, 1975; Schwarz ve diğerleri, 1983; Spira ve diğerleri, 1985; Johnson, 1986; Curtis ve diğerleri, 1997). Bu yaşlarda – ortalama bir erkek kadın partnerinden genelde bir kaç yaş büyüktür – kadın doğurganlığı zaten büyük oranda düşmektedir.
Yaşa bağlı kadın doğurganlığındaki azalma iki kısımdan oluşmaktadır: birincisi, düşmüş aylık gebe kalma şansı, ikincisi gebeliğin sona ermesindeki artan ihtimaller (embriyo kaybı, gebelik kaybı, fetüs kaybı, kürtaj gerekliliği). Aylık gebe kalma ihtimali muhtemelen 40 yaşına kadar düşmemektedir (Holman ve diğerleri, 2000). Çeşitli çalışmalar, erken gebelik kaybının sıklıkla gerçekleştiğini ve kadın doğurganlığı ile yaşa bağlı azalmayı büyük oranda etkilediğini göstermektedir (Miller ve diğerleri, 1980; Edmonds ve diğerleri, 1982; Whittaker ve diğerleri, 1983; Wilcox ve diğerleri, 1988; Boklage, 1990; Hakim ve diğerleri, 1995; Holman, 1996; Holman ve diğerleri, 2000). Temel olarak, farkedilmemiş gebelik kaybı, pek çok kadın ve kliniğin farkettiğinden daha yüksek oranda gerçekleşmektedir. 1964’te dahi Bishop, erken gebelik kaybını kaçınılamaz olarak değerlendirmiştir ve uygun olmayan fenotiplerin ortadan kaldırılması için gerekli bir mekanizma olduğunu belirtmiştir (Bishop, 1964) (kromozom anöplodisi bölümüne bakınız).
ABD’deki ve Hollanda’daki çağdaş kadın topluluklarında, gebe kalmak için aktif olarak çaba gösteren kadınlarda yaşa bağlı doğurganlık kaybı çok daha belirgindi (Hendershot, 1984; van Balen ve diğerleri, 1995a). Aile Gelişimi Milli Anketi’nden alınan veriler bu konuda muhtemelen en iyi öngörüleri sunmaktadır. Anket, ABD’deki tüm medeni hal örneklerini geniş bir şekilde temsil eden görüşmelere dayandırılmıştır ve 15-44 yaşları arasında değişim göstermektedir. 1995’te gerçekleştirilen son ankete göre, ilk 1 yıl içerisinde deneyen ancak gebe kalamayan kadınların oranı, 15-24 yaş grubu için %6’dan başlarken, 35-44 yaş grubu için %30’ların üzerine çıkmıştır (Abma ve diğerleri, 1997). Donör sperm ile tedavi edilen ve doğurgan oldukları varsayılan kadınlara dair çalışmalarda ise, cinsel ilişki frekansı ve erkek üreme sistemi yaşlanmasına dair etkilerin gözardı edilmesini sağlayan avantajlar mevcuttur.
Genel anlamda, bu çalışmalar Milli Anket sonuçlarını doğrulamış ve ilk 1 yıl içerisinde gebeliğe erişme ihtimalinin 30 yaşından küçük kadınlarda 35 yaşından büyük kadınlara göre daha yüksek olduğunu göstermiştir (Schwarz ve Mayaux, 1982; Shenfield ve diğerleri, 1993). Benzer bir çalışmada, canlı doğum ile sonuçlanan gebelik ihtimalinin 31 yaşa kadar optimal düzeyde kaldığı, bundan sonra progresif olarak düştüğü görülmüştür (van Noord-Zaadstra ve diğerleri, 1991). 38 yaşında, 30 yaşından küçük kadınlara göre çeyrek ihtimale kadar düşmüştür. Bu veriler, doğal gebelik yaşanan toplumlardaki ortalama son çocuk yaşı olan 40-41 yaşlar ile de uygunluk içerisindedir.
Bu yaş, kadın doğurganlığının sona erdiği ve sterilitenin başladığı yaş olarak değerlendirilebilir. Tüm dünya çapındaki doğal doğurgan toplumlarda ciddi miktarda benzer sonuçlar elde edilmiştir ve buna çağdaş olanlar da dahildir (Leridon, 1977; Knodel, 1978; Bongaarts, 1982; Trussell ve Wilson, 1985; Menken ve diğerleri, 1986; Wood, 1989). Bu yaşta, pek çok kadında luteal fazda progesteron üretimine işaret eden aylık döngü normal şekilde devam etmektedir ve iki fazlı bazal vücut sıcaklığı da normaldir (Treloar, 1981). Şaşırtıcı olarak, menopoz her ne kadar sterilitenin başladığı yaş kabul edilse de, doğurganlığın sona ermesi 50-51 yaşlarında tam anlamıyla gerçekleşmektedir.
Son doğum yaşı ile doğal menopoz arasındaki varsayılan geçici ilişki 2. figürde gösterilmiştir ve değerlendirmede 19. yüzyıl Kanada doğal doğurgan nüfusu (ortalama son doğum yaşı 40.6) ile çağdaş nüfusu (ortalama menopoz yaşı 51) kullanılmıştır. Her iki nüfusun da neredeyse eşit dağılımında, sadece ortalama yaşların 10 yıl civarı farketmediği, aynı zamanda teker teker kadınların steril oldukları yaş ve menopozdaki yaşlarının da 10 yıl farkettiği görülmüştür.
Düşen aylık doğurganlık oranlarından ayrı olarak, doğurganlığın yaşa bağlı düşüşünü gösteren başka faktörler de mevcuttur. Üreme sistemlerindeki yaşlılığın salgılar anlamında ilk işareti, 35-40 yaşlarındaki FSH düzeylerindeki artıştır (te Velde ve diğerleri, 1997). Aynı yaş grubunda, menstrüal döngünün daha kısa olma eğilimi vardır (Treloar ve diğerleri, 1967). Buna ek olarak, annenin anne olma yaşı ile birlikte Down sendromlu veya başka bir kromozom anomalisine sahip bebek doğurma riski de katlanarak artmakta (Hecht ve Hook, 1996), otuzların ortasından sonuna dek ciddi bir kişisel tehlike oluşturmaktadır. Kronolojik yaşa ek olarak, yükselmiş FSH değerlerinin Down sendromu konusunda bir risk işareti olduğu görülmektedir (Nasseri ve diğerleri, 1999; van Montfrans ve diğerleri, 1999).
Aynı genel durum tüp bebek tedavilerinde de ortaya çıkmaktadır; hem embriyo başına transfer oranı (van Kooij ve diğerleri, 1996) hem de gebelik olasılığı ve canlı doğum ihtimali 37-38 yaştan sonra azalmaktadır (FIVNAT, 1993). 35.000’den fazla tüp bebek döngüsü üzerinde gerçekleştirilen bir İngiliz araştırması, kadın yaşının açık ara en önemli başarı belirteci olduğunu göstermektedir (Templeton ve diğerleri, 1996); embriyo transferi başına canlı doğum oranı 30 yaşından küçük kadınlarda %24 iken, 40-44 yaş arası kadınlarda %8’e, 45 yaşından büyük kadınlarda %3.5’e düşmüştür. Kadınlarda tüp bebek tedavisine karşı bir argüman oluşturabilecek düzensiz kan kaybı, diğer menopoz belirtileri ve üreme sistemlerindeki yaşlanmanın diğer semptomlarını dikkate alırsak, 40 yaşından büyük kadınlardaki tüp bebek başarısı oranlarının muhtemelen olduğundan yüksek tahmin edildiği de dikkate alınmalıdır.
Üreme Sistemlerindeki Yaşlanma Konseptleri
Hakim olan üreme sistemi yaşlanması konsepti, oosit/folikül havuzundaki hem nicelik hem de nitelik anlamındaki düşüşün kadınlarda yaşa bağlı doğurganlık kaybını belirlediğini varsaymaktadır. Yumurtalıkların fetal ömürleri boyunca kendilerine bahşedilmiş olan bir folikül rezervleri mevcuttur (yumurtalık granüloza hücreleri ile çevrelenmiş oositler) ve bu kadının üreme ihtiyaçları için ömrünün kalanı boyunca yeterli olmalıdır. Bu andan sonra, folikül adedi katlanarak azalmaktadır ve 37-38 yaştan sonra tamamen yok olma düzeyine kadar bu azalış artmaktadır. Doğumdan önce milyonlarca olan foliküller, ergenliğe girişte 300.000 civarında kalırlar ve her ay yüzlercesi ortadan kaybolmaya gebelik, emzirme ve gebelikten korunma gibi durumlarda adet görülmese bile devam eder. Bir kaç binden daha düşük kaldıkları ortalama 45-46 yaşlardaki kritik adede gelindiğinde, menstrüal kanama düzenleri düzensiz bir hale gelir (Richardson ve diğerleri, 1987) ve ortalama 51 yaşında menopoz tamamlandığında, menstrüasyonu sağlayacak dönemsel hormonal işlevlerin sürdürülmesi için gerekli olan foliküller bin tane veya daha az adede düşerek yetersiz kalırlar (Faddy ve diğerleri, 1992).
Üreme sistemlerinde yaşlanma konusunda yumurtalık konsepti yüksek oranda makul olsa da, bunun kesin kanıtını sağlamak oldukça zor çünkü folikül adedi ve morfolojik durum sadece tüm yumurtalığın alınması ile mümkün olmaktadır. Buna ek olarak, morfoloji ve kalite arasındaki ilişki sağlıksız bir şekilde tanımlanmıştır. Lakin, CBA fareler üzerinde gerçekleştirilen klasik deneyler bu konsepti ciddi oranda desteklemektedir ve folikül havuzundaki tek taraflı ovariektomi ile gerçekleştirilen %50 azalma, kısırlığın öne çekilmesine, adet düzensizliğine ve oosit anöploidisine sebep olmuştur (Brook ve diğerleri, 1984; Eichenlaub-Ritter ve diğerleri, 1988).
Tek taraflı ovariektominin üremeye dair sonuçları insanlarda detaylı olarak incelenmemiş olsa da (te Velde, 1993), sonuçlar genel anlamda farelere benziyorlar; bu işlemin sonucunda erken menopoz (Hardy ve Kuh, 1999), FSH seviyelerinde yükselme (Khalifa ve diğerleri, 1992), tüp bebekten sonra daha kötü sonuçlar (Khalifa ve diğerleri, 1992) ve muhtemelen artmış trizomi 21 vakaları ortaya çıkmaktadır (Freeman ve diğerleri, 2000)
Endometrium, laboratuvar hayvanlarında olduğu kadar insan üreme sistemi yaşlanmasında da bir rol sahibi mi? Örneğin, genç farelerden oosit aktarılan yaşlı fareler, düşük üreme performansını devam ettirmişlerdir (Harman ve Talbert, 1970). Menopoz öncesi kadınlardaki genç donörlerden alınmış oositler ile yapılan tüp bebek tedavilerinin iyi sonuçları, yumurtalık konseptini doğrulamaktadır ve endometriumun önemli bir rolü olmadığını göstermektedir (Sauer ve diğerleri, 1993; Cohen ve diğerleri, 1999).
Sözde nöro-endokrin konseptine göre, üreme sistemlerindeki yaşlanma, beyin merkezlerinden gelen nöro-kimyasal kontrollerin katlanan yoksunluğundan dolayı hipotalamustaki GnRH nabız üretecinin regülasyonunun bozulmasına, dolayısıyla normal GnRH nabız düzeninde değişiklikler meydana gelmesine neden olmaktadır (Wise ve diğerleri, 1996). Bu geçişin ilk işareti, folikül azalmasının hızlanmasına işaret eden erken FSH yükselmesi. Farelerdeki duruma benzer şekilde (Wise ve diğerleri, 1999), insanlar için de hipotalamusun ek bir görevi gözardı edilemez. Örneğin, yumurtalık konsepti, sıcak basması gibi menopoz şikayetlerinin hala düzenli adet gören ve normal östrojen düzeyine sahip olan kadınlardaki varlığını açıklamamaktadır (Oldenhave ve diğerleri, 1993; te Velde, 2000).
Menopozdaki sıcak basmalarının LH’nin parçalı bir şekilde salınması ile ilgili olduğu gösterilmiştir ve bu da GnRH salınım aktivitesindeki artışı göstermektedir (Casper ve diğerleri, 1979). GnRH nabız üreteci ile termodüzenleyici merkez fonksiyonel ve fiziksel olarak birbirine bağlı olduğundan, hipotalamusun yaşlanma süreci veya yüksek beyin merkezlerinin de artan aktiviteden sorumlu oldukları varsayılabilir. LH salınım düzeni üzerindeki değişikliklerin, düzenli adet sahibi olan 39 yaş üzeri kadınlarda ortaya çıkmaya başladığı ve hipotalamusun ek görevini yansıttığı gözlenmiştir (Matt ve diğerleri, 1998). Lakin, hipotalamusa addedilen pek çok işaret, yaşa bağlı doğurganlık kaybının başlamasının ardından gerçekleşmektedir. Yumurtalık folikül rezervi ile yaşa bağlı doğurganlık düşüşü arasında yakın bir ilişki olduğu dikkate alınırsa, üreme sistemleri yaşlanmasında yumurtalıklar dominant güç olmalılar.
Kromozom Anöploidisi Oosit Kalitesindeki Yaşa Bağlı Azalmanın Temel Sebebidir
Down sendromunun artan oranları ile annelik yaşının artması arasında sağlam şekilde kurulmuş bir ilişki bulunmaktadır (Cuckle ve diğerleri, 1987; Hecht and Hook, 1996). Elbette, çocuk sahibi olmayı 35 yaş sonrasına bırakmak Down sendromu riskini arttırmaktadır (trizomi 21) ve bu da Hollanda (Wortelboer ve diğerleri, 2000) ve ABD’deki (Olsen ve diğerleri, 1996) büyük artış gösteren doğum öncesi görüntüleme tekniklerine rağmen Down sendromu vakalarının azalmadığını göstermektedir. Lakin, canlı doğmuş trizomi 21 vakaları, gebelikteki tahmin edilen vakaların sadece küçük bir kısmını temsil etmektedir (Pflueger, 1999). Düşükler arasından rastgele yapılan kromozom çalışmalarında, trizomi 21 embriyoların en az %80’inin düşükle sonlandığı belirlenmiştir (Davison ve Burn, 1990).
Trizomi 21’eden ayrı olarak, doğumda hayatta kalan kromozom trizomileri arasında sadece kromozom 13 ve 18 bulunmaktadır ve düşüklerden elde edilen materyallerde, trizomi farklı frekanslardaki kromozomlarda görülmüştür ve düşüklerin varlığı yaşa bağlı artışı göstermektedir (Creasy ve diğerleri, 1976; Warburton ve diğerleri, 1986; Fritz ve diğerleri, 2001). Monozomi X (Turner sendromu) canlı doğmuşlarda bulunan tek monozomi türü ve şaşırtıcı şekilde düşüklerde de rastlanıyor. Ancak, farelerdeki (Martin-DeLeon ve Boice, 1983; Magnuson ve diğerleri, 1985) ve hamsterlardaki (Sonta ve diğerleri, 1984) kromozom anomalileri kaynaklı fetal kayıplara dair çalışmalar, teorik beklentileri doğrular şekilde, gebelikteki monozomilerin trizomiler ile eşit bir dağılıma sahip olduğunu gösteriyor. Anlaşılan o ki, otozomal monozomiler gebeliğin daha erken bir evresinde kaybediliyorlar ve doğum imkanı yakalayamıyorlar (Boue ve diğerleri, 1985). İnsanlarda, XO embriyoların haricinde, monozomik embriyolar yüksek ihtimalle daha farkedilemeden kaybediliyorlar.
Burada kaçınılmaz olan sonuç, gebelikteki kromozom anomalilerinin oranlarının, düşük veya canlı doğum oranlarından çıkarılabilecek oranlardan çok daha yüksek olduğu (Davison ve Burn, 1990). Buna ek olarak, annelik yaşının artmasıyla birlikte gebelikteki kromozom anomalilerinin oranlarının hızlı bir şekilde artması beklenmektedir ve 40 yaşına yakın kadınlardaki embriyoların büyük bir kısmının kromozom anomalilerine sahip oldukları tahmin edilmektedir. Bu durum tüp bebek embroyolarının kromozom durumları üzerindeki incelemelerde de doğrulanmıştır ve 37 yaşından yukarıdaki kadınlardan alınan embriyoların büyük bir kısmında anomal kromozomlar görülmüş (Gianaroli ve diğerleri, 1999; Wells ve Delhanty, 2000) ve bunlar içerisinde hem monozomi hem de trizomilerin tüm mümkün kombinasyonları tespit edilmiştir.
Doğal, gebelik önleyici önlemleri uygulamayan toplumlardaki kadın doğurganlığının yaşa bağlı azalmasına dair matematik modeller geliştirilmişlerdir (Holman, 1996; Holman ve diğerleri, 2000). Zamandaki geriye dönük tahminler, pek çok gebelik kaybının beklenen adet zamanından önce tespit edilemeyecek kadar erken gerçekleştiğini, bu nedenle farkedilmediğini göstermektedir. Ek olarak analizler, erken gebelik kaybının 20 yaşındaki kadınlarda hali hazırda %50 ihtimalli olduğunu, 40 yaşında ise %96’ya yükseldiğini göstermektedirler. Çok yüksek bir ihtimalle, bu gebelik kayıplarının temel sebebi kromozom anöploidileridir.
Bu fenomen aynı zamanda kadınlarda üreme sistemi yaşlanmasının büyük bir gizemini de açıklamaktadır, yani menopozun tamamlanmasından 10 sene önce doğurganlığın sona ermesini (2. ve 3. şemalar). 40 ila 50 yaşlar arasında, hala normal folikül gelişimini ve menstrüasyonu sürdürebilecek kadar yeterli foliküller bulunmaktadır ancak kromozom anomalilerinden kaynaklanan erken gebelik kayıpları, gebeliklerin başarıyla sürdürülmesine engel olmaktadır. Bu açıklamayla bağlantılı şekilde, trizomi 21’in artan vakalarının ve yaşlı kadınlardaki düşüklerin, oositlerdeki anöploidilerin artmasından kaynaklanan yaşa bağlı kadın doğurganlığı kaybının temsilinde “buzdağının ucu” olduğu sonucuna varıyoruz.
Mayoz bölünme sırasında eş kromozomların bölünmemesi erken dönem embriyolarındaki anöploidi varlığının en büyük temel sebepleri arasındadır ve bu fenomeni geniş şekilde açıklamaktadır. Fare oositlerinin direkt incelemelerinde (Henderson ve Edwards, 1968), yaşlanmış dişilerdeki azalmış mayoz çapraz-geçişlerin, ilk mayoz bölünmede yavru hücrelere normal ve homojen kromozom geçişindeki sorunlardan olduğu görülmüştür. Bu “üretim hattı” hipotezinde Henderson ve Edwards şunları varsaymışlardır: (i) fetal gelişim sürecinde farklılaşan ilk oosit, daha sonra farklılaşanlardan daha yüksek bir mayoz kromozom rekombinasyonu düzenine sahiptir (ii) oositler farklılaşma sıralarına göre ilk giren ilk çıkar, son giren son çıkar aksiyomuna uygun olarak (Henderson ve Edwards, 1968) yumurta oluşturmaktadırlar. Fakat bu hipotez oosit farklılaşması sırasının rekombinasyon düzeninde neden fark yarattığını açıklamamaktadır.
Oositler fetal yaşam sürecinde ilk mayoz bölünmenin ilk aşamasında, diktiyat aşaması denilen aşamada, rekombinasyon zaten gerçekleştikten sonra yakalanmaktadırlar. Diktiyat oositler bu fazda 10-50 yıl arasında kalırlar ve ayrı ayrı oositlerde yumurtlama sırasında mayoz bölünmeye devam ederler. Varolan tüm veriler, oositlerin zaman geçtikçe eş kromozom bölünmesinde hataya düşmeye başladıklarını gösteriyor.
1997’de, bölünmemenin iki etkenli bir modeli sunulmuştur (Lamb ve diğerleri, 1997) ve bu modeldeki ilk etken, oositlerin bir kısmında daha yolun başındayken yaşanan azalmış rekombinasyon düzeni iken, ikinci etken ise yaşlanmadan kaynaklı olarak artan bölünmeme düzenidir. Bu iki etken modeli, tüm yaşlanmanın etkilerine dair oksidatif stresin (Tarin, 1995) verdiği zararın kümülatifliği, ilk folikülün çevresindeki mikro sirkülasyondaki artan azalmanın folikül sıvısındaki oksijen seviyelerini düşürmesi (Gaulden, 1992; Van Blerkom ve diğerleri, 1997) veya progresif olarak hasarlı granüloza hücre fonksiyonları (Warburton, 1989) gibi mevcut geçerli fikirlerle uyum içerisindedir.
Ek olarak, yaşa bağlı bölünmeme üzerine oluşturulmuş diğer modeller de 2 etken modeliyle uyum içerisindedirler. “Sınırlı oosit havuzu” modeli, seçilebilir folikül havuzu azaldıkça, FSH döngüsünde folikülün doğru zamanda ortaya çıkma ihtimalinin düştüğünü önermektedir (Warburton, 1989). Ayrıca, oositlerin gecikmiş fertilizasyondan dolayı ovülasyon sonrası yaşlanmaları da bölünmemenin daha sık ortaya çıkması ve erken gebelik kaybı ile sonuçlanabilir (Guerrero ve Rojas, 1975; Bomsel-Helmreich, 1976; Wilcox ve diğerleri, 1998). Gecikmiş fertilizasyon yaşa bağlı olan azalmış cinsel birleşme düzeni ile artmaktadır (Simpson ve diğerleri, 1988). Mayoz bölünmeme şüphesiz oosit yaşlanmasının en önemli sonucu olsa da, yaşlı kadınlarda tüp bebekle elde edilmiş embriyolardan elde edilen ayrı blastomerler üzerinde yapılan kromozom kompozisyonu gözlemleri, kromozom mozaisizmine dair yüksek oranlar ortaya koymuştur ve erken embriyo gelişiminde mitoz bölünmemenin de oosit yaşlanması ile ilgili olduğunu göstermiştir (Wells ve Delhanty, 2000).
Ovaryen yaşlanmanın hangi bölümü mayoz kromozom bölünmemesine sebep olmaktadır? Genç ve yaşlı ikinci mayoz bölünme sırasındaki insan oositlerinin mayoz ipliklerinin morfolojisini inceleyen iki çalışma (metafaz; MII), değerli bilgiler sunuyorlar (Battaglia ve diğerleri, 1996; Volarcik ve diğerleri, 1998). Genç kadınlardan alınan oositler, MII bölünmesi sırasında normal bipolar iplikçikler oluşturmuşlardır ve kromozomlar iplikçiklerin ortasında sıkıca düzenlenmişlerdir, lakin yaşlı kadınlardan alınan oositlerdeki mayoz iplikçikleri daha farklı olmuşlardır ve düzenli olarak bipolarlıktan uzaktırlar, kromozomlar iplikçiklere düzensiz ve gevşek hallerde çeşitli yerlerden bağlanmışlardır.
Bu gözlemler açıkça göstermektedir ki, sonraki kromozom bölünmeleri ve ayrışmaları yaşlı kadınlarda genç kadınların oositlerine göre çok daha düşük bir kontrol ile gerçekleşmektedirler. Çok daha alakalı olan metafaz I (MI) yerine mayotik MII bölünmelerinin çalışılmasının sebebi – çoğu mayotik bölünmeme MI’da olmaktadır – MI iplik formasyonlarının MI bölünmesini sürdüren oositlerdeki yüksek hızdan dolayı gözlenmesinin zor olmasıdır. Lakin, arada bir gerçekleşen MI iplik gözlemleri, iplik morfolojisinin oositlerdeki MI ve MII mayotik bölünme sırasında aynı kadında yaşa bağlı aynı değişiklikleri gösterdiğini ortaya koymaktadır (Volarcik ve diğerleri, 1998). Yaşlı kadınların oositlerinde MI aşamasındaki sentromerlerin varsayılan prematüre bölünmeleri (Angell, 1997), yaşlanma sürecinin bir parçası olarak mayotik MI’daki doğru sentromer fonksiyonlarının sürdürülmesinde hataların arttığını göstermektedir. Mayalarda yapılan detaylı çalışmalar, Rec8 adlı oldukça korunmuş kohezinin proteinler ailesinin, normalde mayorik MI bölünmesinde sentromerlerin erkenden bölünmesine engel olduğunu, MII’de ise kendi bölümünü öne çıkardığını göstermektedir (Watanabe ve Nurse, 1999). Rec8’den yoksun olan mutant mayalarda (Buonomo ve diğerleri, 2000) ve Caenorhabditis elegans’ta (Pasierbek ve diğerleri, 2001) MII yerine MI’deki kromatid ayrışmasının yüksek oranda ilk mayotik bölünmeme ile ilgili olduğunu göstermektedir. Rec8 proteini insanlarda da korunmuştur ancak henüz mayotik fonksiyonu tanımlanmamıştır (Parisi ve diğerleri, 1999). Kohezinin metabolizmanın yaşlanan oositlerdeki kontrolsüzlüğünün ne aşamaya kadar etkili olduğunu belirlemek de çok önemli olacaktır.
Oosit/Folikül Gelişimi ve Büyüme
Embriyo gelişiminin erken aşamasında, germ hücreleri somatik hücrelerden ayrılırlar. 1000-2000 tanesi eşeysel beze geçiş yapar ve mitoz bölünme ile hızlıca çoğalmaya başlar (Byskov, 1986). Gebelikteki bebekte 16-20. haftalarda yumurtalıklarda yaklaşık 7×106 adedinde oogonia bulunur (Baker, 1963). İlk mayoz bölünme aşamasına girdikleri birincil oositlere dönüştükleri zamanlarda, kritik bir DNA kopyalama, homojen kromozom eşlemesi, kromozom rekombinasyonu (çaprazlama oluşumu), diakinesis ve son diploten süreci bulunur ve memeli oositler için bu dönem dictyate fazı olarak adlandırılır. Bu aşamada oosit, ilkel folikül adlı bir kombinasyona yakalanmıştır ve düz bir granüloza katmanı ile çevrelenmiştir. İnsanlarda oositler bu dinlenme aşamasında on yıllarca kalabilirler ve yumurtalıklardan salınmadan hemen öncesinde mayoza tekrar devam edebilirler. İlkel fazdan tam gelişmeye ve ovülasyona kadarki folikül gelişimi 4 nolu şemada gösterilmiştir ve Gougeon’un çalışmaları üzerinde oluşturulmuşlardır (Gougeon, 1996).
Folikül gelişimindeki artışların bir kısmı olgunlaşma aşamasındaki oosit düzeyi artışından elde edilse de, temel artışlar granüloza hücrelerinin hızlıca çoğalması ile ortaya çıkar. Folikül gelişiminin başlamasından ovülasyona kadar geçen tüm süreç en az 6 ay alır (Gougeon, 1996). Ancak, foliküllerin çok büyük bir kısmı, gelişimin bir kısmında hücre ölümü veya doku çürümesi nedeniyle atreziye gireceklerdir. Hücre ölümünün folikül gelişimindeki payı oldukça iyi bir şekilde temellendirilmiştir (Hsueh ve diğerleri, 1994; Yuan ve Giudice, 1997). Bekleyen foliküllerdeki atrezi ise muhtemelen doku çürümesi nedeniyle gerçekleşmektedir (de Bruin ve diğerleri, 2001). Ek olarak, son zamanlarda yapılan bir çalışma, insan fetüsündeki atrezinin temel olarak oositlerin ölümü ile gerçekleştiğini, yetişkin yaşamda ise granüloza hücrelerinin ölümü ile belirlendiğini göstermektedir (Vaskivuo ve diğerleri, 2001). Sadece bazı foliküller seçilim aşamasına ulaşacaklardır (2-5 mm çapındaki antral foliküller) ve oradan da menstrüasyondaki FSH artışı ile kurtarılmadıkları ve gelişime devam etmedikleri sürece atreziye gireceklerdir (Fauser ve Van Heusden, 1997). Erken foliküler aşamada sonografi ile görselleştirilebilen ve seçilebilir olan bu folikül topluluklarından (Şema 3), dominant hale gelecek olan folikül seçilmektedir. Döngü ortası LH artışı ovülasyon için başlangıç işaretidir ve ilk mayoz bölünmenin sürdürülmesini sağlar. Doğumdan önce mevcut olan milyonlarca oosit arasından bu son hedefe ulaşabilenler sadece bir kaç yüz tanesidir.
Bekleyen foliküllerin direkt atrezisine ek olarak, bekleyen folikül havuzunun azalmasındaki bir diğer önemli mekanizma ise büyümenin başlangıcıdır sonraki bir aşamada kaçınılmaz bir kayıp mevcuttur (Gougeon ve diğerleri, 1994; Faddy ve Gosden, 1995). Uzun süreli bir bekleme sürecinden sonra bazı foliküllerin neden bekleme aşamasını bıraktıkları ve gelişmeye başladıkları bir gizem olmaya devam etmektedir. Ancak erken folikül gelişimindeki bazı düzenleyiciler, büyüme farklılaştırıcı faktör-9 (Dong ve diğerleri, 1996; Elvin ve diğerleri, 1999; Vitt ve diğerleri, 2000), anti-Müllerian hormonu (Durlinger ve diğerleri, 1999), BAX 1 ve BCL2 (Perez ve diğerleri, 1999) ve Wilm tümör geni (Chun ve diğerleri, 1999) de dahil olmak üzere genlerararası fare modellerinde açıklanmışlardır. Bu faktörler folikül gelişiminde destekleyici ve engelleyici roller oynasalar da, tam fonksiyonlarına, ortak kooperasyon ve hayatlarının bir aşamasında foliküllerin neden hassas hale geldiklerine dair çok az bilgi mevcuttur.
FSH’nin seçilebilir foliküllerin kurtarılmasındaki, dominant folikülün seçimi ve ovülasyona kadarki devam eden gelişimi üzerindeki önemli rolü açıkça belirtilmiştir (Fauser ve van Heusden, 1997). FSH’nin folikül gelişiminin erken evreleri üzerindeki rolü ise daha az kesinlik taşımaktadır. Deneysel bulgular ve gözlemler, gonadotropinler olmadan insan foliküllerinin seçilim aşamasına kadar gelişebildiklerini göstermektedir. Örneğin, bebeklikten menopoza kadar 2-5 mm çapında foliküller, FSH seviyeleri neredeyse sıfır olsalar bile bulunmaktadırlar (Sungurtekin ve diğerleri, 1995).
Fakat, FSH’nin sözü geçen karmaşık büyüme regülatörleri ile karmaşık bir işbirliği ile folikül gelişimini başlatma ve erken folikül gelişimini engelleme konusundaki rolünü gösteren bazı kanıtlar da mevcuttur (te Velde ve diğerleri, 1998). FSH’nin uyarıcı etkisi, aynı zamanda gonadotropin seviyelerinin yükselmeye başladığı (Faddy ve diğerleri, 1992) ve genetik aktarımdan dolayı dizigotik eşleştirmeye sahip olan kadınlardaki menopozun erken evrelerinde yaşanan (Soberson ve diğerleri, 1996) rezerve folikül havuzundaki hızlanan azalma ile de ortaya konmaktadır. FSH’nin yüksek konsantrasyonu bu tip kadınlarda hem poli-ovülasyon hem de folikül havuzunun erken bitmesini açıklayabilir (Martin ve diğerleri, 1991)
Matematik modelleri kullanarak Faddy ve Gosden her gün büyüme aşamasına giren foliküllerin adet tahminlerini yapmışlardır (Faddy ve Gosden, 1995). 25-30 yaş aralığında ortalama 45 olan folikül adetleri, 38-45 yaş arasında günde 6 adede dramatik bir düşüş yapmışlardır. Bunların içerisinden kaç tanesinin seçilim aşamasına gelebileceği sorusu da akıllara gelmiştir (Scheffer ve diğerleri, 1999). Yazarlar, erken foliküler fazdaki sonografik olarak tespit edilebilir foliküllerin (çapı 2 mm’den büyük) de azaldığını ancak bunun daha adım adım olduğunu keşfettiler. Görünüşe göre, diğerlerinin de keşfettiği üzere, ileri yaşlarda göreceli olarak daha fazla folikül hayatta kalmaktadır (Krarup ve diğerleri, 1969; Gougeon ve Chainy, 1987; Hirshfield, 1994). Artan FSH seviyelerinin bu süreçteki rolü, FSH’nin erken folikül gelişimindeki en büyük hayatta kalma faktörü olduğunu gösteren tüp bebek deneylerinden elde edilen sonuçlarla da uyumludur (Chun ve diğerleri, 1996). Bulgular aynı zamanda, atrezi nedeniyle havuzdan çekilen folikül adetlerinin tespitinde kullanılan kriterlerin ilerleyen yaşla birlikte daha az şiddetli olduğunu göstermektedir. Folikül atrezisinin gelişimin son aşamalarına ulaşan foliküllerin genel kalitesi konusunda rol oynadığı varsayılırsa, yaşlı kadınlarda folikül kalite kontrolünün de zayıfladığı düşünülebilir.
Üreme Sistemi Yaşlanmasıyla İlgili Hormonal ve Sonografik Değişimler
Üreme sistemlerinin yaşlandığına dair ilk endokrin belirti, 35-40 yaş ve sonrasında ortaya çıkan erken foliküler fazda gerçekleşen FSH yükselmesidir (Sherman ve diğerleri, 1976; Reyes ve diğerleri, 1977; Musey ve diğerleri, 1987; Lee ve diğerleri, 1988; Fitzgerald ve diğerleri, 1994; Klein ve diğerleri, 1996b; van Zonneveld ve diğerleri, 2001). Bu yaşlarda, beklemede olan foliküllerin adedi, ergenlik dönemindekinin onda birine kadar düşer (Faddy ve diğerleri, 1992). Ayrıca, yaşlı kadınlardan oluşan gruplardaki erken foliküler FSH yükselişi istatistiksel olarak büyükse, genç kadınlardaki düzeylere göre bu çok büyük bir fark olmalıdır (Schipper ve diğerleri, 1998; van Zonneveld ve diğerleri, 2001). Bu gözlem Brown’ın kadınlarda özel bir FSH seviyesinin olduğunu belirttiği ve bu seviyenin üzerinde foliküllerin büyümeye başladıklarını belirttiği eşik konseptine uygundur (Brown, 1978). Bu eşik muhtemelen son zamanlarda tanımlanan FSH reseptör genindeki polimorfizmi fiziksel ancak dikkat çekici bir şekilde ortaya koyabilir (Perez Mayorga ve diğerleri, 2000). Dolayısıyla, tek veya çoklu FSH tespitleri kullanılarak gerçekleştirilen kadınlarda üreme yaşına dair araştırmalardan elde edilen veriler sınırlı bir bilgi imkanı sağlamaktadırlar. Sadece çok yüksek FSH düzeylerinin neredeyse tamamen bitmiş ovaryen folikül havuzuna işaret etmesi nedeniyle gerçek bir değeri mevcuttur (Levi ve diğerleri, 2001). Lakin, FSH seviyelerinin birer birer kadınlardaki uzun dönemli ölçümleri, ovaryen yaşlanmanın ilk aşamalarına dair ciddi farkların ortaya çıkmasına sebep olabilir. Standart çapraz araştırma tasarımlarında, bu tip önemli özel değişimler tanımlanamazlar.
FSH yükselişinin yumurtalıklardaki inhibin-A, inhibin-B ve follistatin de dahil olmak üzere FSH-düzenleyici proteinlerin geribildirimlerinden kaynaklandığı varsayılmaktadır. Küçük antral foliküller, erken foliküler aşamada yoğunlukla inhibin-B salgılamaktadırlar fakat inhibin-A ise dominant folikül ve corpus luteum tarafından salgılanmaktadır (Groome ve diğerleri, 1996; Illingworth ve diğerleri, 1996). Inhibin-B değerlerinin azalmasının erken foliküler fazda FSH artışı ile açıkça bağlantılı olduğu gözlenmiştir. Bu nedenle, pek çok araştırmacı, inhibin-B düzeylerinin azalmasını antral folikül havuzunun işlevlerinin bozulmasına bağlamaktadır (Klein ve diğerleri, 1996a; Burger ve diğerleri, 1998; Danforth ve diğerleri, 1998; Reame ve diğerleri, 1998; Welt ve diğerleri, 1999). Farklı yaşlarda normal düzeyde doğurgan kadınlardan oluşan geniş bir grupta, inhibin-B ve erken foliküler FSH düzeyleri arasında yüksek oranda dikkat çekici bir ters ilişkiyi onaylayabildik (Scheffer, 2000). Ancak FSH düzeylerindeki büyük farklılıkların %20’sinden daha azı inhibin-B ile açıklanabilir haldeydi. Reame ve araştırma ortakları, FSH yükselişinin sadece inhibin-B eksikliğinden değil, activin-A düzeylerindeki artıştan da etkilenebileceğini önermişlerdir (Reame ve diğerleri, 1998). Fakat kanda gezinmekte olan follistatin’in (activinin taşıyıcı/bağlayıcı proteini) çok miktarda olması ve activin-A’nın biyolojik fonksiyonunu tamamen engellemesi, bu öneriye dair tereddütler doğurmaktadır (McConnell ve diğerleri, 1998).
LH seviyeleri de yaşla birlikte artar ancak FSH’den çok daha geç olur (Ahmed Ebbiary ve diğerleri, 1994). Estradiol serum ve progesteron seviyeleri üzerindeki mevcut veriler, genellikle düzenli aylık döngü korundukça artan yaşla ilişkili ciddi bir değişiklik göstermiyorlar (Sherman ve diğerleri, 1976; Reyes ve diğerleri, 1977; Musey ve diğerleri, 1987; Fitzgerald ve diğerleri, 1994; Klein ve diğerleri, 1996b). Dolaşımdaki büyüme hormonu ve insülin-benzeri büyüme faktörlerinin yaşa bağlı azalmasının illa ki yumurtalık yaşlanmasına bağlı olmadığı, genel anlamda yaşlanma ile ilgili olduğu da görülüyor (Weltman ve diğerleri, 1994). Özellikle FSH ve inhibin-B düzeylerindeki ciddi yaşa bağlı değişim istatistiklerinin ışığında, yaşlı ve genç kadınlardaki değerler arasındaki büyük fark, yumurtalık yaşlanma tahminlerinin bireysel düzeyde öngörülmesinin önünde büyük bir engel olmaktadır sonucuna varıyoruz. Ek olarak, bu hormon düzeyleri arasındaki büyük farklılıklar direkt olarak kadınların doğurganlık durumuna da bağlanamamaktadır.
Yaşa bağlı sonografik değişimler hususunda yapılan araştırmalarda, düzenli olarak adet gören ve normal doğurganlığa sahip olan kadınlardan oluşan geniş grupta, sonografik olarak tespit edilebilir foliküllerin adedi ile kronolojik yaş arasında yaklaşık olarak 0.7 düzeyinde çok yüksek korelasyon bulunmuştur (Scheffer ve diğerleri, 1999). Bu kadınlarda, kronolojik yaşın üreme çağı üzerinde doğurganlığı az olan kadınlara göre daha fazla etkide bulunduğu varsayılmıştır. Ancak kronolojik yaşın hormonlarda tanımlanana göre çok daha yüksek korelasyona sahip olmasının ışığında, hala aynı yaştaki bireyler arasındaki gözlenen antral folikül adetlerinde büyük farklılıklar bulunmaktaydı. Yine de, antral folikül adetlerine dair tahlillerin tüp bebek tedavisine devam eden kadınlardaki zayıf yumurtalık tepkisini öngörmekte yardımcı olmaları muhtemel (Bancsi ve diğerleri, 2002). Sonografik incelemelerde, dominant folikülün gelişimi, devam eden ovülasyonu ve endometriumun görünümü, hala düzenli menstrüal döngüye sahip olan yaşı daha ileri kadınlarda ciddi anlamda normal görünmektedir (van Zonneveld ve diğerleri, 2001). Üreme sistemlerindeki yaşlanmanın en son aşamalarına kadar, endokrin ve sonografik döngü karakteristikleri öyle ya da böyle normal olmaktadır. Fakat 46 yaştan itibaren, bekleyen folikül havuzu neredeyse boşalmaktadır ve normal döngü karakteristikleri de ortadan kalkmaktadır. Bu yaşta, adet arası FSH penceresi antral folikülün gelişi için çok küçük kalmaktadır ve normal bir seçilim ile dominant folikül gelişimini zorlaştırmaktadır.
Hem endokrin hem de sonografik değişimlerin antral folikül havuzundaki granüloza hücre fonksiyonunu yansıttığı düşünülebilir ve bu sırada oosit kalitesi ise kadının doğurganlığını belirlemektedir. Her ikisinin de sona erdiği ortalama yaşlardaki farklılıkları dikkate alırsak, oosit kalitesi ve granüloza hücre fonksiyonları farklı süreçler olarak görünmektedirler ve ikincisi birincisinden çok daha uzun süre doğru şekilde işlev göstermeye devam etmektedir. Ancak oositler ve granüloza hücreleri arasında karmaşık bir ilişki olduğu giderek kanıtlanmaktadır (Eppig, 1992; Dong ve diğerleri, 1996; Vanderhyden, 1996; Picton ve diğerleri, 1998; Sadraie ve diğerleri, 2000) ve bu foliküler sıvının içeriğindeki değişimlerle de belli olmaktadır (Stouffer ve diğerleri, 1993; Klein ve diğerleri, 1996a, 2000; Van Blerkom ve diğerleri, 1997; Manau ve diğerleri, 2000). Yaşa bağlı değişimler, mayotik bölünmeme (örneğin oksidatif stresin birikimi) ihtimalini arttırmaktadır ve bu da granüloza hücre fonksiyonunun bozulması vasıtasıyla sürüyor olabilir. Foliküler aracın inhibin-B, estradiol ve progesteronun salgılanması gibi daha sağlam fonksiyonları ile yumurtlama kabiliyeti, ovaryen yaşlanmanın en son aşamalarına kadar sorunsuzca devam etmektedir. Bu vakitten önce, hormonal değişimler ve sonografik bulgular, kadınlarda overyen yaşlanma süreci hakkında sadece sınırlı bir bilgi vermektedirler.
Üreme Sistemi Yaşlanmasında Önemli Bir An Olan Menopoz Yaşı
Menopoz, en son üreme etkinliğidir ve esas folikül havuzunun kesin bitimine işaret etmektedir (Şema 3). Ovaryen yaşlanmanın içerisindeki ardarda gelen değişimlerin her bir kadında sorunsuzca tespit edilebildiği tek etkinliktir. Öncesinde gelen etkinliklerin yaşlarının ve periyotlarının tespiti, kadınlardan oluşan geniş gruplarda geçmişe dönük soyutlamalardır ve ortalama yaşa bağlıdırlar. Menopozun ortalama yaşı tüm batı ülkelerinde 50-51 ve 40 ila 60 gibi geniş bir aralık göstermektedir (Treloar, 1981). Üreme sistemlerindeki yaşlanma, oosit ve folikül havuzunun nitelik ve nicelik olarak aşamalı azalması ile belirleniyorsa, tüm öncesindeki üreme sistemi etkinliklerinin menopoz gibi geniş yaş varyasyonları göstermesi gerekir. Yani menopozun erken yaşlarda başlamasının önceden sahip olunan düşük doğurganlık kapasitesi, kısırlık, döngü düzensizliği ile de tam tersi de geçerli olmak üzere ilişkisi olması gerekir.
Bu geçici ilişki 5 nolu şemada gösterilmiştir. 4. eğri, kümülatif bir şekilde menopoz yaşının Gaussian dağılımını göstermektedir ve Treloar’ın verilerine göre hazırlanmıştır (Treloar, 1981). 3. eğri, adet düzenliliğinden adet düzensizliğe geçişin yaşa bağlı varyasyonlarını göstermektedir ve folikül havuzundaki kalan folikül adetlerinin 10.000’in altına inmesi ile ilişkili görünmektedir (Richardson ve diğerleri, 1987). Bağımsız bir araştırmada, adet düzensizliğinin başlangıcı ile menopoz yaşı arasında her zaman 6-7 yıl bulunduğunu gördük ve bu durum kişi erken, orta dönem veya geç menopoza girse bile aynı kalmaktadır (den Tonkelaar ve diğerleri, 1998). 2. eğri, kısırlık varyansını belirtmektedir ve menopoz yaşı ile aynı dağılımı göstermektedir (Şema 2). İlk mecburi üreme etkinliğinin yaş varyasyonu – doğurganlıkta azalmanın başlangıcı, şema 5’in 1. eğrisi – bilimsel veriler ile desteklenemez çünkü normal doğurganlık ile azalmış doğurganlık arasındaki farkı belirten sınırlar net bir şekilde çekilmemişlerdir. Lakin, çok yüksek ihtimalle, diğer ara aşamalarda olduğu gibi, doğurganlıktaki azalma da o aşamada oosit havuzunda bulunan küçülme ile yakından alakalıdır. Nüfustaki ovaryen yaşlanmanın tüm aşamalarındaki geniş yaş varyasyonu, kadınlarda kronolojik yaşı vermeyi imkansız kılmaktadır ve hangi üreme aşamasında olduğunu tanımlarken menopoz ortaya çıkmadan önceki zaman aralığını vermek gerekmektedir.
Eğer menopoz yaşı kendinden önceki diğer üreme etkinliklerinin zamanlamasına bağlıysa (3. ve 5. şemalara bakınız), menopoz yaşını belirleyen aynı etkenlerin tüm üreme etkinliklerini de etkilemeleri beklenir. Yaşam tarzına, çevreye, doğurganlığa ve genetik aktarıma bağlı çeşitli faktörler de dikkate alınmıştır ve en çok sigara tüketimi detaylı bir şekilde incelenmiştir. Son çalışmaların hepsi, ovaryan yaşlanmanın bilinen tüm unsurları ile de paralel şekilde ilerlemektedirler (Jik ve Porter, 1977; Weinberg ve diğerleri, 1989; Torgerson ve diğerleri, 1994; Cramer ve diğerleri, 1995c; van Noord ve diğerleri, 1997; Gold ve diğerleri, 2001): ovaryen folikül havuzundaki azalma (Westhoff ve diğerleri, 2000), spontan doğurganlık oranındaki azalma (Howe ve diğerleri, 1991; Van Voorhis ve diğerleri, 1996; El-Nemr ve diğerleri, 1998), FSH konsantrasyonundaki artışlar (Cooper ve diğerleri, 1995) ve trizomi 21’in görülme sıklığı (Yang ve diğerleri, 1999).
Son zamanlardaki bir çalışma, sigara içmenin ovaryen yaşlanma üzerinde nasıl bir etkisi olduğunu gösterme imkanı tanıyabilir (Matikainen ve diğerleri, 2001). Sigara dumanının aşırı biyoreaktif içeriklerinden olan polisiklik aromatik hidrokarbonlar, incelenen bir farenin ölüm öncesi Bax geninin uyarılmasını arttırmaktadır ve bu da folikül zararı ve prematüre ovaryen iflası (POF) ile sonuçlanmaktadır.
Besin tüketimiyle ilgili olarak, aşırı yetersiz beslenmenin menopozu erken yaşlara çektiği bilinmektedir (Gray, 1976), ancak daha az aşırı diyetler de bir rol oynayabilirler (Baird ve diğerleri, 1988). Muhtemelen başka gizemli yaşam tarzı faktörleri de mevcuttur çünkü daha yüksek sosyoekonomik sınıflarda geç menopoz daha sıklıkla görülmektedir (Kaufert ve diğerleri, 1987; Weinberg ve diğerleri, 1989; Torgerson ve diğerleri, 1994; van Noord ve diğerleri, 1997). Oral gebelik önleyicilerin etkileri ise kesin değildir çünkü bazı çalışmalarda geciktirici etkiler görülmüşken (van Keep ve diğerleri, 1979; Stanford ve diğerleri, 1987), bazılarında ise etki görülmemiştir (Brambilla ve McKinlay, 1989; Cramer ve diğerleri, 1995b; Bromberger ve diğerleri, 1997). Çoğu çalışmada, oral gebelik önleyiciler ve hormon terapileri kullanmış olan kadınların çalışmadan çıkarılması başarılı olmamıştır ve bu nedenle menopozun gerçekten ne zaman gerçekleştiğine dair yanlış sonuçlar ortaya çıkmıştır.
Bu yanlışlığı düzeltmek için, oral gebelik önleyicilerin menopoz yaşını düşürmede zayıf ancak istatistiksel anlamda ciddi etkileri olduğunu gösterdik (de Vries ve diğerleri, 2001). Buna karşın, oral gebelik önleyicilerin üreme sistemleri yaşlanmasına olan geciktirici etkileri, uzun bir süre bu ürünleri kullanmış olan ve daha az kürtaj geçirmiş olan yaşlı kadın gözlemleri ile ortaya çıkmıştır (Ford ve MacCormac, 1995). Doğurganlıkla ilgili faktörler, parite ve döngü karakteristiklerini de barındırmaktadırlar. Paritenin menopoz ile bağlantılı olduğu görülmüştür çünkü doğumla sonuçlanan gebeliği olmayan kadınların, doğumla sonuçlanan gebeliği olan kadınlardan daha erken menopoza girdikleri tespit edilmiştir (Kaufert ve diğerleri, 1987; Stanford ve diğerleri, 1987; Torgerson ve diğerleri, 1994; van Noord ve diğerleri, 1997) ve artan parite geç menopoz ile bağdaştırılmıştır (Kaufert ve diğerleri, 1987; Soberson ve diğerleri, 1996). Genç yaşlardaki adet karakteristiklerinde ise, göreceli olarak kısa ve uzun menstrüal döngüleri olan kadınların daha erken ve daha geç menopoza girdikleri görülmüştür (Whelan ve diğerleri, 1990; Dahlgren ve diğerleri, 1992; Cramer ve diğerleri, 1995b).
Menopoz yaşındaki geniş yaş aralığını hangi hayat tarzı ve doğurganlıkla alakalı faktörler açıklamaktadır? Kadınların büyük bir kesiminde, pek çok hayat tarzı ve doğurganlıkla alakalı faktörler ile menopoz yaşı ilişkisini birleşik ve ayrı şekilde değerlendirdik (van Noord ve diğerleri, 1997). Sonuçlar genellikle bahsettiğimiz diğerleriyle aynı doğrultudaydı. Bazı faktörlerin etkileri geniş örneklem boyutları sebebiyle yüksek oranda dikkat çekiciydi ancak bunların menopoz yaşındaki büyük farklılıklara etkileri sınırlı ve %5 civarındaydı. Genetik aktarımın potansiyel önemi, anne ve kızlar ile (Torgerson ve diğerleri, 1994) kızkardeşler (Cramer ve diğerleri, 1995a) menopoz yaşları arasında bulunan pozitif korelasyon ile ortaya çıktı. 180 kız kardeş çiftlerinden oluşan bir çalışmada, menopoz yaşının genetik aktarımı yüksekti ve fenotip varyasyonlarının %85’i genetik olarak belirleniyordu (de Bruin ve diğerleri, 2001). Menopoz yaşının genetik aktarımı ikizler üzerinde yapılan çalışmalarda da görülüyordu (Snieder ve diğerleri, 1998; Treloar ve diğerleri, 1998). Bu bulgular, menopoza sebep olan folikül azalması sürecinde güçlü bir genetik etkiye işaret etmektedir ve menopoz yaşındaki büyük farklılıkların ağırlıklı olarak ovaryen yaşlanma sürecindeki genlerin farklılıklarından olduğunu önermektedir.
Literatürdeki çeşitli çelişen raporlar, menopoz yaşına ek olarak, üreme sistemlerindeki yaşlanmanın ölüm yaşıyla ilişkisinin pozitif veya negatif olabildiğini gösteriyor (Snowdon ve diğerleri, 1989; Kirkwood ve Rose, 1991; Perls ve diğerleri, 1997; Cooper ve Sandler, 1998; Westendorp ve Kirkwood, 1998; Cooper ve diğerleri, 2000). Her iki ilişkiden bir tanesi doğru çıkarsa, genel yaşlanmayla alakalı genlerin aynı zamanda üreme sistemlerindeki yaşlanmayla da ilgili olduğu muhtemelen ortaya çıkacaktır.
Üreme Sistemlerinde Yaşlanmanın Genetik Varyasyonu
Üreme sistemlerinde yaşlanmanın bahsettiğimiz ovaryen konsepti, menopoz yaşının yüksek genetik aktarımı ve fetal dönemde yumurtalık oosit/folikül havuzunun boyutu ile sonrasındaki azalma hızı bu kadar ileriyse, aynı genler menopoz yaşındaki farkların, doğurganlık azalması ile kısırlığın da sorumlusu olmalılar. Ancak, menopoz yaşında gözlenen değişimler ve öncesindeki üreme aşamaları sadece belli genlerin müdahiliyetini değil, aynı zamanda aynı genlerdeki bireyler arasında gen yorumlaması farklılıklarının da genetik değişkenlerinden (polimorfizm) kaynaklandığını ifade etmektedir. Nüfustaki geniş varyasyonlar ve menopoz yaşındaki aile içi yüksek ilişki (yüksek genetik aktarım), genlerin kendilerinden değil, genlerin içerisindeki belirli unsurların aktarımından kaynaklanmaktadır.
Prematüre yumurtalık iflası (POF) yani 40 yaşından önce menopoz gerçekleşmesi (Coulam ve diğerleri, 1986), ve 40 yaşından sonra menopoz ile gerçekleşen normal yumurtalık iflası arasındaki ayrım yapılmalıdır. Her ne kadar 40 yaş biraz keyfi olsa ve her iki durumdaki yaş dağılımı değişebilse de, POF ve normal ovaryen iflas muhtemelen ayrı iki farklı durum (Tibiletti ve diğerleri, 1999). POF heterojen görünmektedir ve X kromozomunun silinmesi (Devi and Benn, 1999; Davis ve diğerleri, 2000), kırılgan X taşıyıcılığı (Allingham-Hawkins ve diğerleri, 1999; Marozzi ve diğerleri, 2000; Hundscheid ve diğerleri, 2001), FSH reseptörü mutasyonları (Aittomaki ve diğerleri, 1996) ve FOXL2 genindeki mutasyonlar (Crisponi ve diğerleri, 1996) gibi çeşitli sebepleri mevcuttur. Turner Sendromunda (XO-Monozomisi), foliküler azalma o kadar hızlıdır ki, ergenlikte hiç folikül kalmaz ve ilk adet gerçekleşmez, dolayısıyla POF’nin en ekstrem erken versiyonu olarak düşünülür. POF vakalarında aile geçişinin %30’ları bulduğu görülmüştür (Tibiletti et al,, 1999; Vegetti ve diğerleri, 2000). Aile içindeki fenotip farklılığı genellikle çift durumlu olarak gerçekleşmektedir ve bu da tekil genlerdeki mutasyonların varlığı ile Mendelyan ayrılmanın varlığına işaret etmektedir.
Normal yumurtalık iflası, toplumun çoğunda görülen doğal menopoza sebep olmaktadır ancak yüksek bir yaş varyasyonu mevcuttur. Yüksek genetik aktarım oranı ve aile içindeki ayrı fenotip sınıflarının farklılık yoksunluğu, bu özelliklerin varyasyonlarının çevresel faktörlerden etkilenen bir kaç gen tarafından belirlendiğini ve sonucunda multifaktöriyel aktarım ile sonuçlandığını gösteriyor. Human Genome Project’in ilerleyişi ve moleküler araçların varlığı ve kamu kaynaklarındaki DNA dizilimi bilgileri, artık kompleks denilen genetik özelliklerin tanımlanması ve haritalandırılmasını mümkün kılmaktadır, bu ise menopoz yaşının fenotipik varyasyonuna etki eden genlerin DNA dizilimindeki değişikliklerin tespitine imkan tanımaktadır. Temel olarak, bu özelliği ilgilendiren total varyasyonun keyfi olarak seçilen segmentlerinin aktarım düzeni, büyük miktarda küçük aile örneklerinden (kardeş eşleme analizi) alınan insan genomunda bulunan yüzlerce yüksek polimorfik genetik işaret ile karşılaştırılmaktadır.
Kaç genin, hangi genlerin ve hangi dizilim varyasyonlarının özelliğe katkıda bulunduğu bilgisi, tespit edilmesi gereken kritik bir bilgidir. Bunda heyecan verici nokta, hangi genlerin dahil olduğuna dair tahminlerin yapılmasının gerekli olmaması. Bu yaklaşımla, ovaryen yaşlanmaya etki eden genlerin tanımlanması mümkündür ve menopoz yaşı konusu tamamen konu dışı kalmaktadır. Tamamlayıcı bir yaklaşımda, önceden belirtildiği gibi ovaryen yaşlanmada rol oynama ihtimali olan aday genler arasında ilişkiyi araştırmak bulunmaktadır. Örneğin, menopoz yaşındaki azalma ile ilişkisi olduğu görülen ESR1 yani östrojen reseptör genindeki kodlanmamış polimorfizm (Weel ve diğerleri, 1999). Diğer potansiyel adaylarda ise insanlarda APOE (Skoog ve diğerleri, 1998) ve deney hayvanlarında SOD1 (Parkes ve diğerleri, 1998) gibi genel yaşlanmaya etkisi olduğu gözlenen genler ile apoptoz ile ilgili olan BAX1 ve BLC2 (Perez ve diğerleri, 1999) ve POF ile ilgili önceden açıklanan genlerdir. Kadın kısırlığına sebep olan kromozom bölünmezliğinin önemli rolü ışığında, genler büyük ihtimalle iplikçik düzensizliğinde rol oynamışlardır ve kromozom bölünmezliği de bu listeye eklenmelidir.
Son Sözler ve Gelecekteki Zorluklar
Çocuk yapmadaki gecikme önemli bir sosyal değişimdir ve büyüyen kadın özgürlüğü trendinin bir sonucudur. Ne yazık ki bu durum, kadınlarda azalan doğurganlığın yükselmesine de sebep olmaktadır. Üreme sistemi ilaçları ile haşır neşir olan klinisyenler, bu değişimlerin günlük işlerinde yaratacağı sonuçların farkında olmalılar. Kadın doğurganlığının gecikmesinin sebep olduğu sonuçlar, gelecekte çocuk sahibi olmak isteyen kadınlarla paylaşılmalıdır (DeCherney ve Berkowitz, 1982). Ek olarak, bu kadınlar, üreme destek teknolojilerinin yaşa bağlı doğurganlık azalmasının üstesinden gelebileceği düşüncesinin sadece normal medyada değil, medikal çevrelerde de abartılmış olduğu konusunda bilgilendirilmeli.
Block, Gougeon, Gosden ve diğerlerinin oosit/folikül gelişimi ve büyümesi üzerinde yaptığı orijinal gözlemlerin sonuçları olarak üreme sistemlerindeki yaşlanma, genel olarak yumurtalık fizyolojisi üzerinde tüm değişikliklere güç veren hipotalamik – hipofiz- yumurtalık ekseninin hormonal etkinliklerinin bir sonucu olarak görülmektedir. Lakin, foliküler aracın kesin fonksiyonları ile yumurtlayabilme kabiliyeti ortalama 45-46 yaşa kadar işlevsel kalmaktadır ve bu yaşta kadınlar zaten bir kaç yıldır kısır olmaktadırlar. Kandaki hormon düzeylerinin uzun vadeli düzenliliğinin folikül havuzundaki dramatik küçülmenin bir ikame mekanizması olduğu uzun süredir tartışılıyor (Soules ve diğerleri, 2000). Kadın doğurganlığının bir kaç yıl erken sona ermesi, genel olarak kromozom anöploidisine ve erken embriyo kaybına neden olan mayotik bölünmemenin yaşa bağlı artışına bağlanmaktadır. Hangi yaşa bağlı mekanizmaların mayotik bölünmemenin artması üzerinde etkili olduğu konusu bir spekülasyon olarak kalmaya devam etmektedir.
Oksidatif stresin genetik zararı arttırdığı konusu muhtemel mekanizma olarak önerilmiş olsa da, mayotik araçların özel yaşlanma etkilerinin de önemli bir rol oynayabileceği düşünülmelidir. Mayonuz karmaşık süreçleri, neredeyse 1 milyar yıl önce evrimleşmiştir ve hem bitki hem de hayvanlarda temel olarak değişmemiştir. Pek çok genin yüksek oranda korunduğu ve mayaların mayoz bölünmesi ile iplik kurdunun mayoz bölünmesindeki genlerin insan mayoz bölünmesinde de birebir ya da yakın roller oynadığı düşünülmektedir. Fakat diğer tüm organizmalarla yapılan karşılaştırmalarda, dişi insanlarda mayozun özel bir unsuru bulunmaktadır ve bu da oositlerin 40 yıl boyunca mayoza hazır bir şekilde beklemelerinin gerekli olmasıdır. İnsan oositlerinin gelecek nesile dengeli bir haploid kromozom seti vermekteki görevlerinde düzenli olarak başarısız olmaları sürpriz değildir, çünkü bunlar üreme anlamında kısa vadeli organizmalara özel hazırlanmış bir tasarım prensibi ile çalışmaktadırlar. Doğurganlıktaki sürenin karşılaştırılabildiği tek diğer dişi memeliler filler ve balinalardır ve bunlarda doğurganlığın neden sona erdiğine dair bir bilgi mevcut değildir. Ancak, mayalar, iplik kurtları ve meyve sineklerinin de dahil olduğu model organizmalar üzerinde yapılan mutasyon çalışmaları, insanlarda görülen yaşlanmanın hangi mayotik genlerden kaynaklandığına dair engin bilgiler sağlayacaklardır.
Üreme sistemlerinde yaşlanma konusunda bir diğer önemli konu ise folikül azalmasındaki büyük farklılıklardır. Menopoz yaşına dair bulunan yüksek genetik aktarımı dikkate alırsak, bu değişiklik de genetiğin kontrolü altında olmalıdır ancak henüz bu genlerin hangileri olduğu bilinmemektedir. Bu incelemede ortaya çıkan genetik konsepte göre, bu genler büyük ihtimalle genetik varyasyonlar taşımaktadırlar ve onlar da üreme sistemindeki yaşlanmada farklı fazlardaki yaş farklılıklarını belirleyici bir unsur taşımaktadırlar. Genetik çeşitliliğin doğasını daha iyi anladığımız zaman, üreme sistemlerindeki yaşlanmanın gidişatına dair iyi çözümleri bulacağımızı düşünmek mantıklıdır.
Genomik ve proteomik teknolojideki hızlı gelişmeler, sebep ve sonuçta etkili olan faktörlerin ayırt edilmesi konusunda üreme sistemlerinini incelemek üzere bize bir yol açmışlardır. Bu gelişmeler bizi hormon metabolizmasına geri döndürebilirler ve farklı bir yönde yeni fikirler uyandırabilirler. Ancak, bu hedeflere ulaşmak için gelecekte hangi kısırlık araştırmalarının yapılacağı hususunda radikal değişiklikler meydana gelmelidir. Bu konuda yoğunluk, klinik olarak devam eden süreçlerin, yumurtalık yaşlanma süreçlerinin seçilmiş çeşitli unsurlarını incelemek üzere mevcut olan genomik ve proteomik teknikleri ziyadesiyle kullanan moleküler biyolojistlere geçmelidir. Kısırlık fizisyenlerinin görevi, moleküler ve hücre biyolojistlerini klinik uygunluk ve araştırmayı devam ettirmenin bilimsel önemi konusunda bilgilendirmek olmalıdır.
Bu tip çalışmalardan elde edilen bilgilerin klinik olarak uygulanmalarındaki ilk amaç, hangi kadınların erken veya geç kısırlığa sahip olacaklarını gösteren DNA izlerini inşa etmek olmalıdır. Böylelikle kadınların gebeliği geciktirmenin sonuçlarına dair potansiyel sonuçlar hakkında daha detaylı bilgi sahibi olma imkanları doğacaktır. Uzun vadede böylesi bir bilgi, ilaçların tasarlanması ve koruyucu ilaçların folikül azalmasına karşı da koruyucu olmaları gibi sonuçlar doğuracaktır.
Geniş anlamda, kadın özgürlüğü sosyal ve ekonomik olarak kadınlar ile erkekler arasındaki farkın kapatılması için bir girişimdir. Bu süreçte erkekler, standart bir kadın için temel alınmışlardır. Dolayısıyla kadınların biyolojik özellikleri, yani gebe kalma, çocuk doğurma, emzirme ve bebek bakma gibi özellikleri tartışmalarda ihmal edilmiştir. Bu temel kadın karakteristikleri genellikle verimlilik-yoğun toplumumuzda uygunsuz ve üretkenlik karşıtı bulunmaktadır. Ancak, bu tip bir sosyal tahammülsüzlük kısa vadelidir, uzun vadede, kadınların üreme ve iş konularında kombine olarak desteklenmeleri, toplum için iyi olacaktır. Hem kadın hem de erkekler için süregelen özgürlükler, erkek-kadın farklılıklarının pozitif yanlarını öne çıkaracaklardır. Bu farklılıklara sadece tolerasyon göstermeyen, aynı zamanda onları kabul eden toplumlarda, kadınların çocuk doğuramayacak yaşlara kadar gebeliği engellemelerine de gerek kalmayacaktır.
Kaynak: http://humupd.oxfordjournals.org/content/8/2/141.full.pdf+html
