Tüp Bebek Tedavisinde 30 Yıllık Klinik Yeniliklere ve Teknolojik İlerlemeye Genel Bakış

Paylaş:

Yaygın olarak IVF olarak anılan in vitro fertilizasyon, yani tüp bebek tedavisinin 1978 yılında üreme tedavileri sektörüne sansasyonel girişinden bu yana tüm dünyada her geçen gün daha fazla uygulanmakta ve daha başarılı sonuçlar alınmaktadır.

Günümüzde üremeye yardımcı tedaviler teknolojisi, uygar dünyanın çoğunluğunda mevcuttur ve bu uygulama ilk günlerde uygulananlardan büyük ölçüde farklı hale gelmiş ve gelişmiştir. İlerleyen laboratuvar teknolojisi ve klinik uygulamadaki iyileştirmeler, tüp bebek tedavisinin etkili, güvenli, kolayca erişilebilir ve nispeten uygun bir tıbbi prosedüre dönüşmesine izin vermiştir. Bugüne kadar tüm dünyada 2 milyondan fazla tüp bebek çocuğu doğmuştur ve devam eden gelişmeler ışığında bu başarı ve uygulanabilirlik artacaktır.

1978’de Louise Brown’un doğumu, üremeye yardımcı tedaviler tıbbında on yıllar süren bilimsel araştırmaların doruk noktası olmuştur. O zamandan beri, hem klinik tıpta hem de temel bilimde çok sayıda atılım, sayısı hızla artan kısır çiftlerin de bebek sahibi olma şansını arttırdı. Bugüne kadar, dünya çapında yardımcı üreme teknolojileri (ART) aracılığıyla 2 milyondan fazla bebek dünyaya geldi. 2005 yılında yapılan bir araştırma Amerika’da 48 bin bebeğin tüp bebek tedavisi sayesinde doğduğunu göstermiştir.

Tüp bebek tedavisinin başladığı ilk dönemler

1978 yılından önce, fallop tüplerinin ikisinde de sorun olan kadınların gebe kalabilmesi neredeyse imkansız görülüyordu. Doğal yolla gebe kalınabilmesi için tüplerden en az birinin açık ve sağlıklı olması gerekmektedir. Çünkü yumurtanın sperm tarafından döllenebilmesi için tüplere ihtiyaç duyulmaktadır. Geçmişte, hasarlı tüplere sahip birçok kadın, üreme hücrelerinin geçişi için bir kanal oluşturulabilmesi umuduyla onarıcı cerrahi işlemlere başvurmuşlar ve ne yazık ki, çoğu kez bu ameliyatlar başarısız olmuştur.

1970’lerin sonunda Lesley Brown, tüplerin tıkanmasına bağlı dokuz yıllık primer infertiliteye sahip olan bir hasta ile çalışmıştır. O zamanlar yumurtaların insan vücudunun dışındaki bir ortamda döllenmesi, yani in vitro fertilizasyon (IVF) olarak bilinen bir işlemin yapılmasının tamamen hayal ürünü olduğu düşünülmekteydi. Ancak Lesley Brown bunu deneysel bir hale getirdi, ancak bu deneyler, teşebbüsler de başarısız gebelikle sonuçlandı. Lesley Brown, yumurtalıkları uyarmak için ilaç kullanmadan, laparoskopik yumurta alımına başladı. Bu şekilde tek bir yumurtayı laboratuvarda dölledi ve daha sonra uterusa geri yerleştirdi. İşte bu şekilde yapılan embriyo transferi ile 1978 yılının Temmuz ayında ilk kez IVF, yani tüp bebek tedavisi yapıldı ve bu uygulama canlı doğumla sonuçlandı.

Tüp bebek tedavisi ile ilgili sorular ve cevapları için:

Tüp Bebek Tedavisi Hakkında Kapsamlı Kılavuz

Bu yazıda tüp bebek tedavisi ile ilgili sıkça sorulan sorular ve cevapları yer almaktadır. İçindekiler bölümünde linklere tıklayarak merak ettiğiniz...

Bu önemli ve eleştirel olayın ardından, Steptoe ve Edwards gibi diğer birçok çağdaş bilim adamı, bu klinik başarıyı sadece başarılı bir şekilde tekrarlamakla kalmadı, aynı zamanda öncü çabaları daha da geliştirmeye ve iyileştirmeye devam etti. Edwards, Steptoe ve Purdy gibi bilim insanları tarafından uyarılmamış yumurtlama döngüleriyle yapılan ilk deneyim, elde edilen ortalama devir başına ortalama 0,7 yumurta ve genel olarak gebelik başına % 6’lık bir hamilelik oranı vermiştir. O dönemin tıp teknolojisi düşünüldüğünde aslında bu çok büyük bir başarıdır.

Laparoskopi işlemiyle yumurta alımı öncesinde insan menopozal gonadotropini (kadınlarda yumurtalıkların, erkeklerde testislerin işleyişini düzenleyen hormon) (hMG) ile uyarılmış IVF siklusları Jones Intitute’de kapsamlı olarak incelenmiştir. Bu işlemin yaygın olarak kullanımı, gebelik oranlarında ve yumurta veriminde dramatik oranda bir iyileşmeye yol açmıştır. 1980 ve 1983 yılları arasında, hMG’nin IVF ile kullanımı, geri kazanım başına ortalama 2,1–2,6 yumurta oluşturmuştur ve 1982’de hamilelik oranı % 23.5, 1983’te ise % 30 şekline artmıştır.

Çoklu foliküler gelişmeye bağlı olarak erken yumurtlama, yumurtlama indüksiyonu için hMG’nin artan kullanımı yaygın bir sorun haline gelmiştir. IVF siklusunun yaklaşık % 20’si luteinleştirici hormon (LH) dalgalanmalarından dolayı iptal edilmiştir. Gonadotropin salgılatıcı hormon agonistinin (GnRHa), hMG ile yumurtalık uyarılmasından önce uygulanmasıyla pitüiter desensitizasyon (endokrin bezinin duyarsızlaşması) ilk kez 1984’te bildirilmiştir. Bu protokol ile hipofiz gonadotroplarının etkin bir şekilde bastırılması, prematüre ovulasyon sayısını yaklaşık % 2’ye düşürmüş ve IVF ile genel gebelik oranlarını önemli ölçüde iyileştirmiştir. Bununla birlikte, GnRHa ile hipofiz bastırma da, erken dönemde ovulasyon sınırlaması olmaksızın daha agresif yumurtalık uyarım protokollerine izin vererek duyarlı kişilerde potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ovaryan hiperstimülasyon sendromu (OHSS) oranının artmasına katkıda sebep olmuştur. Oysaki böylesi bir etki hiç beklenmemekte, istenmemektedir.

Embriyo kriyoprezervasyonu


Uygulanan klinik ve laboratuvar metodolojisi gelişmeye devam ediyor ve ilk IVF tedavisi için kullanılan veya ihtiyaç duyulanlara aşırı miktarda embriyo fazlası gittikçe yaygınlaştı. Embriyonların kriyoprezervasyonu bir seçenek olmasına rağmen, donma ve çözme süreçleri genellikle hücrelerde kalıcı hasara yol açmıştır ve çoğu embriyo hayatta kalamamıştır. Bu en iyi, donmuş / çözülmüş embriyoların 80’ler boyunca taşınmasından sonra görülen çok düşük gebelik oranları görülmüştür.

Başlangıçta uzmanların çekinerek yaklaşmasına rağmen, kriyoprezervasyondaki teknoloji, 1980’lerde iyileşmeye devam ederek, embriyoların sağ kalma oranının ve gebelik oranlarının artmasına neden oldu. Denemelerin ilk yıllarında, embriyoların en az yaklaşık % 50’si, donma/ çözme işleminden kurtulup ve embriyo transferi prosedürü başına % 13.4’lük bir hamilelik oranıyla sonuçlanmıştır. Çünkü tek tek çözülmüş embriyoların sadece % 4.6’sı implante edildi. 2003 yılında, dondurulmuş embriyo transferi ile ABD’de gerçekleştirilen 112.872 IVF siklusunun % 17.8’i, yani 21 981’ini oluşturmakta, embriyo transferi prosedürü için canlı doğum oranı da % 27 idi.

Teknik incelemeler: ameliyathaneden uzaklaşma

1980’lerin ortalarında, yardımcı üremenin başarı oranlarını iyileştirme çabaları, oositlerin laparoskopik olarak alındığı ve hemen sperm ile birlikte fallop tüplerine aktarıldığı gamet intrafallopian transferinin (GIFT) gelişmesine yol açmıştır. Uygulanan prosedürlerin sayısının bir laparoskopiye sınırlandırılmasına ek olarak; GIFT’nin diğer teorik avantajları, dölleme için doğal tubal ortamı kullanarak, embriyoların uterus boşluğuna daha uygun bir giriş süresine izin vermeyi ve bir transservikal embriyodan endometriyal travmadan kaçınılmasını sağlamıştır. Bu dönemde IVF laboratuvar bilimi hala geliştirilmeye devam etmekte ve genel başarı oranları % 30’dan % 23.5’lara kadar düşmekteydi. Gametlerin (erkek ve kadın üreme hücreleri) toplanması işlemini deneyimli cerrahların yürütüyor olması, hazırlanan örneklerin zamanında kullanılıyor olması, embriyo kültürü ihtiyacının artması ve zaman içinde yetersiz büyüme riskini azalttığı için çekici hale gelmiştir. Bununla birlikte tubal transfüzyon evrensel olarak uygulanabilir bir işlem değildir. Çünkü yoğun, şiddetli pelvik yapışıklıklar veya tubal tıkanıklığı olan hastaların tedavisinde etkili olmamış ve erkekten kaynaklı kısırlık vakalarında gebelik elde edebilme başarısı çok düşük gözlenmiştir.

Sonraları laparoskopik olarak geri kazanılmış oositlerin pronükleer aşamada in vitro olarak döllenme ve ikinci bir laparoskopi vasıtasıyla fallop tüpüne aktarılma işlemleri söz konusu oldu. Bu işlem zigot intrafallopian transferi (ZIFT) olarak biliniyordu ve fertilizasyonun doğrulanmasını sağladı. Bununla birlikte, biri oosit toplama ve diğeri de zigot transferi için olmak üzere iki laparoskopinin kullanımı ise bu yaklaşımın önemli bir sınırlamasıydı.

Üremeye yardımcı tedavilerinin kullanımı, yumurtlama sorunu, erkekten kaynaklanan kısırlık sorunu ve ovaryan rezervin azalmasını kapsayacak şekilde genişledikçe ART periyotlarının sayısı önemli ölçüde artmıştır. Steptoe ve Edwards adlı bilim insanları tarafından bildirilen öncü çalışma laparoskopi kullanarak cerrahi bir yaklaşım gerektirmekteydi. GIFT ve ZIFT gibi sonraki değişiklikler hala laparoskopiye dayanmaktaydı. Ancak genel anestezi gerekliliği ve beraberindeki riskler, ameliyathaneleri kullanmanın yüksek gider oluşturması ile birlikte, daha etkili cerrahi olmayan oosit alma teknikleri geliştirilmesi gerekliliği doğmuştur.

1980’lerde ultrasonografi teknolojisindeki gelişmeler, modern ayakta tedavi ile oosit toplama evrimini hızlandırdı, dolayısıyla da daha hızlı ve konforlu bir üremeye yardımcı tedavi süreci ortaya çıktı. Transabdominal ultrason rehberliği kullanılarak çeşitli oosit toplama yöntemleri olan perkütan, transvezikal, üretral ve transvajinal folikül aspirasyonu uygulandı. Ultrason transdüserlerinde daha ileri incelemeler transvajinal ultrason kılavuzluğunda transvajinal folikül aspirasyonunun kullanımına yol açmıştır. İlk olarak 1987’de bildirilen bu oosit toplama tekniği, daha iyi görselleştirme, daha ince kontrol ve diğer mevcut yöntemlere kıyasla daha az hasta rahatsızlığı nedeniyle hızlı bir şekilde tercih edilen prosedür haline gelmiştir. Laparoskopi ihtiyacının ortadan kaldırılması personel sayısını, zaman ve prosedür giderlerini azaltmış, cerrahi ve genel anestezi riskini azaltmış ve daha fazla hasta kabulünü olanaklı kılmıştır. IVF olgular 1–2 saatlik hastane bazlı ameliyathane zamanından 10 – 15 dakikalık prosedüre geçerek bir ofis ortamında gerçekleştirilebilir hale gelmiş, bu şekilde daha konforlu bir süreç ortaya çıkmıştır.

Embriyo transferi için karşılaştırma teknikleri

1990’ların başında IVF, ZIFT ve GIFT tekniklerini karşılaştıran çok sayıda çalışma, farklı hasta seçim kriterlerine özgü çoklu değişkenler ve klinikten kliniğe uygulanan geniş uygulama çeşitliliğine bağlı olarak sıklıkla çelişkili sonuçlar göstermiştir. Bazı çalışmalarda farklılık gösterilmese de, diğerleri GIFT ve ZIFT’nin IVF’den daha yüksek gebelik oranlarına ulaştığını bulmuşlardır. Bununla birlikte, GIFT ve ZIFT sonuçlarındaki potansiyel artışlar, özellikle IVF daha az pahalı ve minimal invaziv ultrason güdümlü aspirasyonlara dönüştükçe, invazif cerrahiye güvenme ile marjinalize edilmiştir. 1995 yılına kadar, Üremeye Yardımcı Tedavi Teknolojisi Derneği (SART) verileri; IVF, GIFT ve ZIFT’nin sırasıyla % 22.3, % 28.7 ve % 30.3’lük gebelik oranlarına rağmen, sırasıyla % 70, % 6 ve % 2’lik ART döngülerinden oluştuğunu kaydetmiştir. IVF’nin hamilelik hızı son on yıl içinde % 22.3’ten % 33’e çıkarken, GİFT ve ZIFT’nin popülaritesi daha da azalmıştır. 2003 yılındaki uygulamalarda, GIFT ve ZIFT, ART döngülerinin sadece % 0,1 ve % 0,4’ünde kullanılırken, IVF olguların % 99.5’ini temsil etmektedir.

Embriyo transferi hakkında detaylı bilgi için:

Embriyo Transferi Süreci

1 ) Embriyo transfer işlemi ne kadar sürer? Embriyo transferi 5 dakika ile 10 dakika arasında süren, oldukça kısa ve...

İnfertil (kısır) erkeklerin ihtiyaçlarını ele almak

IVF, kadın infertilitesinin tedavisinde daha yaygın hale geldiği için, erkek infertilitesi, genel başarı bakımından sınırlayıcı bir faktör olarak kalmıştır. Geleneksel IVF, semen parametreleri, konsantrasyon (oligozoospermi), motilite (astenozoospermi) ve morfoloji (teratozoopermi) için referans değerlerin altında olduğunda çok daha az etkiliydi. Bu da döllenme oranlarının önemli ölçüde azalmasına ve transfer için daha az embriyonun elde edilmesine neden oldu. Ayrıca azoospermik erkekler ise tamamen tedavi seçeneklerinden yoksundu. Bu gruptaki erkeklerin bebek sahibi olabilmesi olasılığı bile söz konusu değildi.

Tedavi ile dölleme problemlerini iyileştirmek için 1980’lerin sonlarında çeşitli prosedürler geliştirilmiş ve uygulanmıştır. Bu bağlamda geliştirilen ilk teknik, sperm girişini kolaylaştırmak amacıyla o alanda küçük bir açılımın yapıldığı kısmi zona diseksiyonu (PZD) idi. Ancak PZD sonuçları tutarsızdı ve hayal kırıklığına neden olmuştu. Sunulan diğer bir teknik, perivitellin boşluğu içinden bir miktar hareketli spermin mikroenjekte edildiği subzonal inseminasyon (SUZI) yöntemi idi. SUZI genel olarak % 20’lik bir fertilizasyon oranı elde etti, ancak rutin klinik uygulama için hala çok düşük olasılıklı bir uygulama idi. Palermo ve Van Steirteghem, Intrastoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) adı verilen yeni bir prosedürü tanıttı. Sperm; geçmesi gereken alanları geçtikten sonra tek bir spermatozoon oosit içine mikroenjeksiyon yapılıyordu. Bu prosedür, ejaküle sperm kullanıldığında, yaklaşık % 60-70 oranında fertilizasyon oranlarına erişmiştir. Bu oran da, SUZI veya PZD’den önemli ölçüde daha yüksektir ve geleneksel yöntemler kullanılarak normal parametrelere sahip erkeklerin yaşadığı fertilizasyon oranlarına eşdeğerdir. ICSI tarafından üretilen embriyoların kullanıldığı ilk gebelikler 1992 yılında bildirilmiştir ve prosedür sayesinde 1995’te IVF siklusları % 11’iken giderek artmış ve 2003 yılında % 55.6’ya çıkmıştır.

ICSI yöntemi sadece oligospermi, astenospermi ve teratozoospermi sebebiyle ortaya çıkan üreme sorunlarının üstesinden gelmekle kalmadı, aynı zamanda azoospermik erkeklerin de bebek sahibi olabilmesi için yeni bir olasılık yarattı. 1985 yılında, ikincil obstrüktif azoospermili bir hastada ilk kez morfolojik sperm aspirasyonu (MESA) ile gebelik elde edilebildi. Bilim insanları Temple-Smith ve arkadaşları bu başarıyı bildirirken, epididimal sperm motilitesinin genellikle düşük ve ejaküllü sperm ile karşılaştırıldığında sonuçların kötü olduğunu belirtmişlerdir. İşte bu bağlamda ICSI’nin ortaya çıkışı, epididimal sperm ile fertilizasyon oranlarını belirgin bir şekilde iyileştirmiştir.

Burada meni kanalı veya sekonder obstrüktif azoosperminin konjenital bilateral yokluğu olan hastalarda MESA-ICSI’nin yaygın olarak kullanılan prosedürlerini bir araya getirilmiştir. Daha sonra, 1 cm’lik skrotal insizyon yoluyla epididimisin iğne aspirasyonu ile yapılan modifiye perkütan sperm aspirasyonu (PESA), tek taraflı hemisktototomi gerektiren bir operasyon mikroskobu ile epididimin diseksiyonuna, ekspresyonuna ve aspirasyonuna olanak veren MESA’ya alternatif olarak geliştirilmiş bir uygulamadır. Karşılaştırmalı olarak yaklaşıldığında kesinlikle PESA daha düşük maliyetlidir ve hastalar için de daha kabul edilebilirdir. Çünkü PESA, MESA’dan daha az postoperatif morbiditeye sahiptir, ancak daha az sperm almaktadır.

Ejakülatta veya proksimal epididimde hareketli sperm bulunmadığı zaman, sperm doğrudan kör iğne deliği veya açık doku eksizyonu ile testis dokusundan çıkarılabilir. Craft ve arkadaşları 1993 yılında testis spermi ile başarılı bir ICSI döllenmesi rapor etmişlerdir. Ancak bu denemede gebelik gerçekleşmemiştir. İlk başarılı hamilelik ise yine o yıl rapor edilmiştir. Testis sperm ekstraksiyonu (TESE) ile % 70 gibi yüksek bir döllenme oranı sadece birkaç düşük kaliteli sperm kullanılmasına rağmen elde edilebilir. Gebelik, genellikle germ hücre atrofisi ve fibrotik, hyalinize seminifer tübüller ile ilişkili Klinefelter sendromu gibi durumlarda bile elde edilebilmiştir. Bugüne kadar, 1996 yılında elde edilen ilk gebelikten bu yana nonimoaik Klinefelter (erkek çocukların fazladan bir X kromozomu ile doğması) hastalarından alınan spermatozoa ile ICSI prosedürlerinden sonra doğan 39 sağlıklı çocuk rapor edilmiştir.

ICSI ve IVF yöntemleri ile elde edilen döllenme ve gebelikler arasındaki farklar

ICSI kullanarak ikinci on yıla girerken, doğal seçim sürecini değiştirmenin sonuçları üzerinde tartışmalar devam etmektedir. Doğumsal kromozomal aberasyonlar, kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyici gen mutasyonu veya Y kromozomunda AZF delesyonu gibi erkek fertilitesinin kalıtsal nedenleri yanlışlıkla ICSI yoluyla bebeğe de iletilebilir. Buna ek olarak, prosedürün uyguladığı oositlerin sitoplazmik organellerine yönelik potansiyel hasar, çocuklarda sağlık sorunları riskini de artırabilir. 1.586 adet ICSI olgusu olan bir gebelik serisinde, prenatal tanı konsantrasyonun % 0.24 ile karşılaştırıldığında, sperm konsantrasyonu <20 × 10 6 sperm / ml olduğunda, deNovo cinsi ve otozomal kromozomal anormalliklerin (% 2.1) önemli derecede daha yüksek olduğunu gösterdi (% 2.1). ≥20 × 10 6sperm / ml. Buna ek olarak, Hansen ve arkadaşları, ICSI ve IVF sonrası düşünülen bebeklerde majör doğum defektlerinin prevalansının, doğal olarak gebe kalan bebeklere kıyasla iki katına çıkabildiğini tespit etmişlerdir.

Ayrıca beş yıllık bir takip periyodu ile yapılan çok merkezli bir çalışmada, ICSI sonrası doğan çocuklarda, özellikle erkek çocukların genitoüriner sisteminde, doğal yolla elde edilen gebeliklerden meydana gelen çocuklarla karşılaştırıldığında, malformasyon riskinde belirgin bir artış görülmüştür. Bununla birlikte, ICSI doğumları ve standart IVF doğumları arasında doğum kusurlarını karşılaştıran bir meta-analiz, IVF’nin kendisi ile ilişkili başlangıç ​​riskinin üzerinde ICSI prosedürüne ek riskler atfetmemiştir. Bu nedenle de mevcut kanıtlar, IVF ile ilişkili konjenital malformasyon riskinin artmış olduğunu, ICSI’ye atfedilemediğini ve hasta özellikleri, yumurtalık stimülasyon protokolleri veya embriyo kültür ortamı gibi diğer faktörlerle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

24 – 28 aylıkken Bayley Ölçeği ile çocukların gelişimsel özelliklerinin ölçümlerinin değerlendirilmesi, ICSI ve IVF grubu arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir. Ayrıca 5 yaşına gelmiş doğal yolla, ICSI ve IVF yöntemi ile dünyaya gelmiş çocuklar incelendiğinde de motor ve bilişsel gelişim açısından önemli farklılıklar göstermemişlerdir.

Yine de ICSI çocuklarında Beckwith -Wiedeman ve Angelman sendromu gibi diğer nadir ve sporadik imprinting bozuklukların insidansında, muhtemelen maternal genomda ya da prosedürün erken embriyosunda metilasyonun bozulması nedeniyle sorunlar gözlenebilmektedir. Başka bir çalışma da, ART ile doğan, ancak ICSI’den bağımsız çocuklar arasında Beckwith- Wiedman sendromu insidansında bir artış tespit edilmiştir. Bu da fareler üzerinde yapılan tüp bebek uygulamalarının da gösterdiği gibi embriyo kültür koşulunun tek başına DNA metilasyonunu ve imprintingini değiştirebileceğini göstermektedir.

İlginç bir şekilde; iki yıldan daha uzun süredir subfertil (üreme yeteneğinin normalden daha az olması) çiftlerden ve ICSI’ye bakılmaksızın ART uygulanan subfertil çiftlerden doğan çocuklar arasında Angelman sendromu insidansında benzer bir artış saptamışlardır. Bu bulgular, imprinting defektlerin ve subfertilitenin ortak bir nedeni olabileceğini ve bu popülasyonda ART ile süperovulasyonun, imprinting defekti olan çocukların gebe kalma riskini daha da arttırabileceğini düşündürmektedir. Bu sendromların genel olarak nadiren görülüyor olması nedeniyle, genomik imprinting defektler ve ART arasındaki bağlantıyı netleştirmenin yanı sıra bu tür bir bağlantının kesin biyolojik temelini oluşturmak için geniş çaplı sistematik çalışmalara da ihtiyaç vardır.

IVF ve preimplantasyon genetik tanı

1990’dan önce, genetik kusurların bebeğe bulaşmasını önleme seçenekleri, koryon villus örneklemesi veya amniyosentez yapılmasıyla sınırlıydı ve fetüsün etkilendiği tespit edildiğinde kürtaj önerilmekteydi. Oosit fertilizasyonu ve embriyo transferi arasındaki 3 ila 5 günlük bir zaman aralığı, hangi embriyoların, uterusa transfer edilmeden önce, spesifik bir tek gen bozukluğu veya kromozomal dengesizlikten etkilenmediğini açıklamak için yeni bir fırsat sağlamıştır. Preimplantasyon genetik tanı (PGD) olarak adlandırılan bu prosedürün ilk klinik uygulaması 1990 yılında iki X’e bağlı durumun iletilmesini önlemek için kullanılmıştır: adrenolökodistrofi ve X’e bağlı mental retardasyon. Bu embriyolar, ilk olarak, asit Tyrodes ile spermlerin ulaşması gereken bölge içine bir delik delinmiş ve daha sonra analiz için mikropipetler ile blastomerler aspire ederek altı ila on hücre evresinde in vitro 3. günde biyopsi edilmiştir. Erkek DNA, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılarak Y’ye özgü tekrar dizisinin kısa bir fragmanının amplifiye edilmesiyle tanımlandı. Amplifikasyon içermeyen hücreler dişi olarak kabul edildi ve X bağlantılı hastalıkların bulaşmasını önlemek için en kaliteli embriyolar uterusa transfer edildi. Bu şekilde PGD’nin ilk uygulaması, sağlıklı ikiz kız bebeklerle sonuçlandı.

Bunu takiben, α-1 antitripsin eksikliği ve kistik fibroz gibi tek gen hastalıkları için spesifik olan nedensel mutasyonlarla DNA fragmanlarını amplifiye eden PCR bazlı testler, etkilenmemiş, sorunsuz embriyoların tanımlanmasını sağladı ve bu sayede de normal bebeklerin doğabilmesi mümkün oldu. Bu vakaların bazılarında, bölünme aşamasında blastomerden ziyade, meiosis sırasında polar cisimlerin biyopsileri kullanıldı. Bu yaklaşım embriyonun daha az yıkıcı olmasına rağmen, maternal DNA analizine izin vermiş ve bu nedenle de sınırlı klinik uygulamalara sebep olmuştur. Son 15 yılda preimplantasyon evresinde teşhis edilen kalıtsal bozuklukların sayısı 40’ın üzerinde hastalığa kadar genişlemiştir ve tek bir reaksiyonda birçok DNA parçasını eşzamanlı olarak çoğaltan multipleks-PCR’nin ortaya çıkışı, analizlerin doğruluğunu büyük ölçüde artırmıştır.

Tek gen mutasyonlarına ek olarak, kromozom taraması; anöploid embriyoların aktarılma riskini azaltma girişimi sırasında bir başka PGD uygulamasını temsil etmektedir. PCR kullanılarak X ve Y kromozomlarının tanımlanmasına yönelik ilk teknikler, aynı anda birden fazla kromozomu tanımlamak için hızı ve kapasitesi nedeniyle Fluorescence in situ hibridizasyon (FISH) ile hızlı bir şekilde tamamlanmıştır.

Bugün, FISH, rutin anöploidi taraması için birincil yöntem olmaya devam etmekle birlikte, embriyo-X, Y, 13, 15, 16, 17, 18, 21 ve 22’ye kadar olacak şekilde 9 kromozoma kadar genişletilmiştir. Üreme çağında olan, ancak yaşı ilerlemiş kadınlar, kromozomal yeniden düzenlemelerin taşıyıcıları ve tekrarlayan gebelik kayıpları veya açıklanamayan tekrarlayan IVF başarısızlığı olan hastalar da dahil olmak üzere neredeyse tüm hasta gruplarında gen taramaları, anoploidi taraması olumlu sonuçlara yol açmıştır. Burada belirtilen hasta gruplarında anoploidi taramasının faydasını destekleyen çok sayıda kanıt bulunmaktadır. Bazı çalışmalar, PGD- AS’nin embriyo implantasyon oranını arttırdığını ve düşük oranını azalttığını gösterirken, blastosist transferinden sonraki sonuçları karşılaştıran prospektif, randomize kontrollü bir çalışma, Fluorescence in situ hibridizasyon (FISH) kullanılarak PGD ile anoploidi taraması ile kombine edilmiştir. PGD- AS bulunmayan kontrol grubu ile ileri üreme yaşı (≥37 yaş) olan kadınlarda X, Y, 13, 16, 18, 21 ve 22 kromozomları için situ hibridizasyon (FISH) implantasyon veya gebelik oranlarında hiçbir iyileşme göstermedi. Yakın zamanda yapılan bir meta-analiz, anöploidi taraması için PGD kullanılarak gebelik oranlarında anlamlı artışlar görülmemiştir. PGD- AS’nin etkinliğini belirlemek için daha ileriye dönük randomize çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

İnfertilitenin ötesinde ilerleyen uygulamalar

Kök hücre bağışı için HLA uygulaması

Son PGD endikasyonları; Alzheimer hastalığı, Huntington hastalığı ve kanser yatkınlığı gibi geç başlangıçlı genetik bozukluklara doğru genişlemiştir. Başka bir yeni uygulama, PGD tarafından analiz edilen ve HLA tiplendirmesiyle uyumlu olduğu bilinen bir embriyodan etkilenmemiş bir kardeşin göbek kordonu kanından elde edilen kök hücreleri naklederek Fanconi anemisi olan bir çocuğu tedavi etmek için kullanılan insan lökosit antijeni (HLA) ile uyuşmaktadır. O zamandan beri, akut lenfoblastik lösemi, talasemi ve Wiscott-Aldrich için anne ve baba adayındaki transplantasyon dolayısıyla kardeşlerden kök hücre elde etmek için benzer yaklaşımlar kullanılmıştır. Bu uygulamalar medyanın yoğun ilgisine yol açmış ve başkalarının sağlığını ve esenliğini sağlamak amacıyla üretilen “tasarım bebekler” konusu ile ilgili etik tartışmalar ortaya çıkmış ve bunlar zaman zaman hala konuşulmaya devam etmektedir.

Kanser hastalarında doğurganlığın korunması

Çağdaş araştırma ve gelişme çalışmaları, her geçen gün daha fazla kısır çiftin sağlıklı çocuk sahibi olma fırsatını sağlamaya odaklanmaya devam ediyor. Bu türden bir grup da elbette ki kanser hastalarıdır. Kanser tedavisini takiben doğurganlıklarının kısmını veya tamamını kaybeden kadınlar bu yeni tedavi yaklaşımlarının oda noktasındadır. Potansiyel olarak gonadotoksik tedaviye başlamadan önce embriyo kriyoprezervasyonu, doğurganlığı korumak için en güvenilir yöntem iken, sperm verecek bir eşin yokluğu veya donör spermi kullanmama isteği sıklıkla bu yaklaşımı engellemektedir. Bu gibi durumlarda, yumurtanın dondurularak korunması mantıklı bir alternatif olarak uygulanabilir.

Bugüne kadar yaklaşık yirmi yıl önceden beri bildirilen ortalama 100 hamilelik ve kriyoprezerved oositlerden 50 canlı doğum olmuştur. Miyozik hastalığından (çizgili kaslarda hasar oluşması ve kasların zayıflaması hastalığı) mustarip olanlarda da kromozomal düzenleme, donma veya çözme işlemi sırasında hücre içi buz oluşumuna karşı oldukça hassas olan metafaz-II oositleri meydana getirir. Ayrıca spermin ulaşacağı bölgenin sertleştirilmesi ile normal üreme sürecine müdahale edilebilir. 21 kişinin katıldığı bir çalışmada, her çözülmüş oosit ortalama % 47’lik bir sağkalım oranına, % 52’lik fertilizasyon oranına, % 1.52’lik bir canlı doğum oranına ulaşmış durumdadır. Bununla birlikte farklı oranlarda dondurma / çözdürme, dimetilsülfoksitten 1,2-propandiyolden kriyoprotektan modifikasyonu ve ICSI kullanılarak fertilizasyonun sağlanması ile yapılan son deneyler, Fosas ve arkadaşlarının 2003 yılında bildirildiği üzere daha fazla verim ve başarılı gebelikle sonuçlanmıştır. Bu bağlamda dondurulup çözündürülerek kullanılan yumurtalar % 90’lık bir sağkalım oranı,% 75 dölleme oranı ve% 50’lik gebelik oranına ulaşan .

Sonuç olarak, kriyoprezervasyonlu oositlerden elde edilen insan embriyolarındaki kromozomal anormalliklerin insidansı, FISH kullanan kontrol embriyolarına benzerdir. Ayrıca kriyoprezervasyonlu oositlerden elde edilen 17 çocuğun sonuçlarına dayanan sınırlı veriler, üç yaşına kadar anormal karyotip, preterm doğum, düşük doğum ağırlığı, doğum kusurları, entellektüel veya gelişimsel defisit insidansında artış ya da farklılık göstermemiştir.

Donma / çözme işleminin neden olduğu oosit hasarını önlemek için diğer yöntemler arasında, vitrifikasyon ve germinal vesiküllerin kriyoprezervasyonu bulunmaktadır. Vitrifikasyon, hücreyi buz oluşumu olmadan cam benzeri bir durumda katılaştırmak için yüksek konsantrasyonda kriyoprotektanlar kullanır. Küçük bir çalışmaya dayalı olarak, bu yaklaşımın post-erime sağkalım oranları ve gebelik oranı sırasıyla % 68.8 ve % 21.4 idi ve bu çalışma da 6 canlı doğumla sonuçlandı. Germinal vezikül evresindeki donmuş oositlerinin diğer alternatifi metafaz II evresinde donmuş olanlara göre daha yüksek sağkalım oranlarına olanak verir. Bununla birlikte, germinal vesiküllerin olgun oositler haline gelmesi için in vitro matürasyona (IVM) ihtiyaç vardır ve mevcut IVM protokolünün verimsizliği, hayatta kalma oranındaki iyileşmeyi geçersiz kılarak, donmuş metafaz II oositleri ile karşılaştırıldığında olgun oositlerin eşdeğer nihai verimine yol açmaktadır. Şu anda, her iki protokol de hala gelişmekte olup uzun vadeli ve kesin kanıtlı sonuç verisi henüz eksiktir.

Oositlerin kriyoprezervasyonu hemen sperm ihtiyacını ortadan kaldırmakta, kemoterapinin başlangıcını geciktirememesi veya östrojene duyarlı malignitelerin varlığı, over stimülasyonunun kullanımını ve dolayısıyla birçok klinik senaryoda oosit kriyoprezervasyonunu da engellemektedir. Kanser tedavisi tamamlandıktan sonra otogreftin eritilmesi ve transplante edilmesi ile biyopiran ve primordial folikülleri içeren yumurtalık korteksinin dondurulmasıyla elde edilen yumurtalık dokusu kriyoprezervasyonu, bu durumlarda potansiyel bir çözüm sunmaktadır. Transplantasyon ortotopik olabilir (infundibulo-pelvik ligamanın yakınında) veya heterotopik (yani önkol veya abdomen) olabilir. Bugüne kadar, her iki yaklaşımda da endokrin fonksiyonun geçici restorasyonu bildirilmiştir. Hodgkin lenfoması nedeniyle tedavi edildikten sonra amenoreik olan bir kadında, kriyopreserved yumurtalık dokusunun ortotopik transplantasyonunu takiben endokrin fonksiyonun ve canlı doğumun restorasyonunu bildirmişlerdir. Bununla birlikte, bazı eleştirmenler ooferektomi (yumurtalıkların tamamının alınması işlemi) geçirmemiş olduğundan, kriyoprezerved yumurtalık dokusundan kaynaklanan gebeliğin geçerliliğini sorgulamaktadır. Bununla birlikte, bu cesaret verici bulgular, doğurganlık ve yumurtalık koruma seçenekleri isteyen kansere yakalanmış kadınlara yeni bir umut sunmaktadır.

Tüm bunlardan elde edilen sonuçlar

Louise Brown’un doğumunu izleyen 30 yılda, ART’daki yenilikler, çiftlere bebek sahibi olarak bir aile olma şansı vermek için sayısız bariz engelleri aşmaktadır. İlk 10 yıldaki önemli gelişmeler, genel halk arasında in vitro fertilizasyonun daha fazla etkinliğe ve genişletilmiş erişilebilirliğine yol açmıştır. Takip eden 10 yılda, teknolojideki inovasyon ve iyileştirmeler, erkek infertilitesinde etkili tedavi sağlayan ICSI, MESA ve TESE’nin kullanılmasına yol açmıştır. Son zamanlarda, PGD’nin ortaya çıkışı, cinsiyete bağlı hastalıklar ve çok sayıda genetik bozukluğu olan çiftlerin çocuklarına bu durumdan muaf olma olanağı sağlamıştır. Çalışmalar anöploidi (hücrede kromozom sayısının bir veya daha fazla eksik olmasıdır ve genellikle kanserli hücrelerin özelliğidir) taraması için PGD kullanarak başarıyı artırma potansiyel yollarına odaklanmaya devam ediyor.

Son otuz yıldır ART tarafından elde edilen bu büyük teknolojik ilerlemelere rağmen, IVF ile en yaşlı çocuk sadece yirmi yedi yaşındayken teknolojilerinin uzun vadeli etkisini takip etmek için yoğun çaba sarf edilmelidir. Ayrıca ICSI, in vitro matürasyon (olgunlaşma), oosit kriyoprezervasyon ve vitrifikasyon ve PGD gibi birçok teknoloji, gelişimsel sonuçlara ilişkin verilerin sadece bir yüzeysel bilgisine sahiptir. Ovülasyon (yumurtlama) indüksiyonu ilaçlarına, in vitro kültür koşullarına ve oosit / embriyo manipülasyonlarına bağlı potansiyel sağlık riskleri konusundaki farkındalığın artması, yalnızca zamanla ortaya çıkabilen nadir görülen ART komplikasyonlarının gözetimi açısından önemlidir. Örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç ile sınırlı iyi yürütülen çalışmaların havuzlanması için periyodik meta- analiz, ART ve seyrek hastalıklar arasındaki gerçek ilişkileri ortaya çıkarmaya yardımcı olabilir.

Özetle başlangıçta az sayıda olan çalışmacıların, hekimlerin ve kısırlığı olan hastalarının maruz kaldığı popüler gelişim ve sürekli iyileştirmeler kesinlikle çok önemli yeniliklere imza atılmasını sağlamıştır. Bununla birlikte, ART ile dünyaya gelen çocukların, doğal yolla elde edilen gebeliklerden dünyaya gelen çocuklardan daha büyük perinatal (doğum zamanı yaklaştığında) komplikasyon riski taşıyabileceğine ve ART’ın uzun süreli sağlık etkileri hakkındaki verinin eksik olduğuna dair kanıtlar artmaktadır. Bu nedenle, bu hastaların bakımıyla ilgilenen tüm klinisyenler ve araştırmacılar, bu potansiyel sorunların farkındalığını arttırmalıdır. ART’nin üçüncü 10 yılını bitirdiği şu dönemde, infertil çiftlerin hedeflerine ulaşmalarına yardımcı olmak için yeni ve mevcut teknolojiler sorumlu bir şekilde kullanılmalıdır.

Paylaş:
Siz Yorumlayın Doktorumuz Cevaplasın
Benzer Yazılar