Paylaş:

Endometriozis, endometrial boşluğun dışındaki ektopik (olması gereken yerin dışında) bölgelerdeki endometrial dokunun anormal bir şekilde büyümesi ile karakterize patolojik bir durumdur. Endometriyozis durumunda endometriyal dokunun bulunabileceği vücut pozisyonları arasında yumurtalık, rektovajinal (rektum ve vajina ile ilgili olan) fasya ve uterosakral ligament (bağdoku), peritoneal kavite ve idrar kesesi, fallop tüpleri, kolorektal sistem ve hatta akciğerler yer almaktadır. Nadir durumlarda da olsa endometriyal bezler ve stroma (organlarda içinde damarların ve sinirlerin uzandığı yumuşak doku) insizyon (kesi) yaralarında da bulunabilir.

Mevcut epidemiyolojik veriler somut bir tablo oluşturmadığından, genel popülasyonda endometriyoz sıklığı kesin olarak tanımlanmamıştır. Bununla birlikte, üreme çağındaki kadınlarda endometriozis görülme sıklığı önceleri % 2 iken günümüzde bu oran % 10’a yükselmiş durumdadır. İnfertil kadınlar arasında ise endometriozsi görülme oranı % 50’ye kadar çıkmaktadır. Ayrıca endometriozisli kadınların yaklaşık % 10 – % 25’inde yardımcı üreme tedavisi gerekmektedir. Özellikle de Filipin, Hint, Japon ve Kore kökenli kadınlarda endometriozis görülme sıklığının daha yüksek olduğu bilinmektedir.

Endometriozis türleri nelerdir?

Endometriozisin üç alt kategorisi bulunmaktadır. Bunlar; yüzeysel endometriozis (yüzeysel peritoneal (karın zarıyla ilgili) ve yumurtalık implantları), over endometrioma (endometriyal mukoza ile kaplı yumurtalık kistleri) ve derinden infiltre eden endometriozis (DIE), yani endometrial, adipoz (yağ dokusu) ve fibromusküler dokudan oluşan kompleks nodüller oluşumudur. Derin infiltre edici endometriozis genellikle multifokaldir (çok odaklı) ve kabaca, peritonun 5 mm’den daha fazla derinliğine genişleyen endometriyal dokunun varlığı olarak tanımlanabilir. Uterin adenomyozu da bulunmaktadır, yani miyometriyumda endometriyal dokunun varlığı ile karakterize benign (iyi huylu) bir durumdur vardır.

Endometriozisin ortaya çıkışına dair teoriler

Endometriozis, genetik ve çevresel faktörlerin kombine etkisi ile ortaya çıkan çok faktörlü bir hastalıktır. Endometriozisin etiyolojisi konusunda pek çok teori olmakla birlikte, daha çok 3 temel teori yaygın olarak bilinmektedir. Bunlar; Sampson teorisi, Meyer kuramı ve Halban teorisidir. Sampson’un teorisi, retrograd kan akışının, yani fallop tüpleri aracılığıyla menstürasyon sırasında endometrial hücrelerin periton boşluğuna aktarılmasının endometriozise neden olduğu şeklinde bir açıklamada bulunmuştur. Öte yandan Halban’ın teorisine göre, endometrial hücreler distal (başlangıca, bağlanma yerine uzak) bölgelerde lenfatik sistemden geçmektedir. Meyer’in kuramında ise, metaplaz visseral epitelden endometriuma doğru gerçekleşmektedir. Endometriozisli hastaların eutopik endometriyumunun sağlıklı bireylerden, moleküler ve hücresel düzeyde farklı olduğu açıklanmıştır. Bu varyasyonlar hormonların yanıtı, bağışıklık sistemindeki değişiklikler, anjiyogenez ve hücre çoğalması ile de ilgilidir. Endometriozisli kadınlar, implantasyonu etkileyen bazı progesteron eylemlerine dirençli bir endometriuma (rahim içi dokusuna) sahiptir. Endometriozise karşı immün yanıtın anormal olduğu, yani fagositlerin (mikroorganizma veya partikülleri hücre içine alma veya yutma yeteneğine sahip nötrofil, makrofaj gibi hücreler) ve sitotoksiklerin (hücrelerin ölümüne neden olan) ektopik (dış) endometriyal dokuları elimine edemediği görülmüştür. Endometriozisde, bağışıklık sistemi endometriyal antijenlere karşı dirençli olmayı durdurur ve bu da toksik ürünlerin salınması ve peritoneal yapışıklıkların oluşumu ile kronik bir inflamatuar yanıt oluşturur. İntegrinlerin (hücre dışı matrikste bulunan fibronektin, kollagen ve fibrinojen gibi yapışma proteinlerindeki arjinin, glisin, aspartik asitten oluşan tripeptitlere bağlanan hücre zarındaki reseptör gruplarından biri) de endometrioziste rol oynadığına dair görüşler bildirilmiştir. Son bulgular ise oksidatif stresin indüksiyonunun ektopik endometriyum gelişimini desteklediğini göstermişti. D vitaminin, endometriozis patogenezinde yer alması önerilmiştir. Çünkü bu ilişki teyit edilmekle birlikte immün-modifiye edici, anti- inflamatuar ve anti-proliferatif (hücrelerin çoğalmasını engelleyen) özellikler sergilemektedir. Endometriozisli hastalarda yüksek konsantrasyonlarda Syndekan- 4 ekspresyonu, eutopik endometriyumlu kadınlara göre daha fazla saptanmıştır. Bu nedenle, syndekan- 4’ün yukarı regülasyonu (düzenleme), invazif hücre büyümesini provoke eden bir patofizyolojik mekanizma olarak önerilmiştir. MiR-183 ekspresyonunun baskılanmasının, endometriyal hücrelerde apoptosisin (programlanmış hücre ölümü) durdurulmasını ve aynı zamanda integrin β1 ekspresyonuna müdahale etmesini sağladığı gibi, endometriozis indüksiyonu ile ilgili bir genetik mekanizma da önerilmiştir.

Organoklorinler gibi çeşitli toksik maddelere maruz kalmak, CYP gen polimorfizmlerinin (çok biçimlilik) varlığında endometriozis ilerlemesini de etkileyebilir. Son veriler, azalmış serum EPA seviyeleri (eikosapentaenoik asit) ile endometriozisin ortaya çıkışı arasında pozitif bir ilişki olduğunu göstermiştir.

Endometriozis ve infertilite (kısırlık) konuları birlikte düşünüldüğünde aşağıdaki veriler özellikle önem kazanıyor!

Endometrioz ile kendini gösteren semptomlar ektopik endometriyal dokunun tanımlandığı bölgeye bağlıdır. Endometriozis durumunda karşılaşılan semptomlar; pelvik / abdominal / rektal ağrı, dismenore (ağrılı adet görme), disparezi, menoraji (adet kanamasının aşırı olması), mesane rahatsızlığı, üreteral (idrar kanalı ile ilgili) obstrüksiyon (tıkanma, engellenme), hematokezya (dışkının kanlı olması), diyare (ishal) ve torasik lezyonlar, pnömotoraks (göğüs içinin hava ile dolması)/ hemotoraks (çoğunlukla kan damarlarının travmatik nedenlerle yırtılması nedeniyle, göğüs boşluğunda kan toplanması) şeklinde sıralanabilmektedir. Endometriozis geniş bir komplikasyon yelpazesi sunar. Endometriozisli gebe kadınların preterm (erken) doğum, antepartum (doğum öncesi) hemoraji (kanama), spontan hemoperiton (karın boşluğuna kanama), plasenta komplikasyonları, pre-eklampsi ve sezaryen doğum gibi olağan dışı sorunlar gelişmesine karşı duyarlı olduğu ileri sürülmektedir. Ayrıca yumurtalık kanserinde endometriozisle nedensel ilişki henüz tam olarak belirlenmemiş olsa da, endometriozisin yumurtalık kanseri için olası bir risk faktörüne sahip olduğu bilinmektedir.

Amerikan Üreme Tıbbı Derneği (ASMR), ilerleme derecesine göre endometriozis vakalarını sınıflandırmıştır. Bu konuda kriterler, lezyonun büyüklüğü ve derinliği, tek veya çift taraflı olması, yumurtalıkları etkilemesi ve ilgili adezyonların yoğunluğu gibi faktörleri içermektedir. Minimal seyreden hafif vakalar 1 ile 15 arasında bir puan ile derecelenir, orta dereceli olanlar16 – 40 puan ile, çok şiddetli seyredenler ise 40’ın üzerinde bir puan ile karakterize edilir. Bununla birlikte, bu skorlama sisteminin, doğurganlık sonuçları için bir yordayıcı olarak kullanılması ve semptomların derecesini yansıtmayacağının da altını çizmekte fayda var.

Burada derlemenin amacı, obstetri / jinekolojinin klinik alanındaki bir endişeyi, yani in vitro potansiyelini tartışmaktır. Endometriozis ile ilişkili infertilite yönetiminde fertilizasyon, IVF, yani tüp bebek tedavisi ile bağdaştırılmaktadır. Endometriozis, üreme dönemindeki kadınların onda birini etkileyen tıbbi bir durumdur ve infertil, yani kısır kadınların % 50’sini oluşturmaktadır. Bu nedenle bu tür yüksek bir oran, hastalığın ortadan kaldırılmasında ve infertilitenin sınırlandırılmasında mevcut tekniklerin etkililiğini ve endometriyozun eşlik eden ağrı semptomlarını araştırmak için gereklilikleri ortaya koymuştur. Endometriozisi düşük doğurganlıkla bağlayan altta yatan mekanizmalar, hem genetik değişiklikler hem de hastalığa sahip kadınlarda infertilite fenotipinin ortaya çıkışına katkıda bulunan epigenetik olaylar açısından kapsamlı bir şekilde çalışılmıştır. Bazı çalışmalarda, özellikle gebe kalmak isteyen kadınlarda, endometriozisli hastalarda IVF’nin gebelik oranlarında etkisi ele alınmıştır.

Çalışmalardan elde edilen sonuçlar ve meta- analizler, IVF başarısının farklı bir modelini betimlemekte, bireysel parametrelerin nihai sonucun konfigürasyonunda yer aldığının altını çizmektedir. IVF tedavisi görenler için verilen nihai karar, hastaların bireysel ihtiyaçlarına göre özelleştirilmiş objektif kriterler ve klinisyenlerin deneyimlerine dayanmalıdır.

Endometriozis tanı seçenekleri nelerdir?

Endometriozis yönetiminde acil ve doğru tanı ana hedef olmalıdır. Endometrioziste karşılaşılan geniş yelpazedeki semptomlar nedeniyle, çok disiplinli bir yaklaşım sıklıkla gerekmektedir. Laparoskopi şu anda endometriozisin kesin tanısı için doğru ve en sık kullanılan işlemdir ve histolojik biyopsi tanıyı doğrular. Transvajinal ultrason da tanısal amaçlar için kullanılır. Günümüzde manyetik rezonans küçük lezyonları tespit etmek ve iyi huylu ve malign (kötücül) doku arasındaki farklılaşmayı çizmek için en uygun görüntüleme aracı olarak kullanılmaktadır. Düşük özgüllük sergilemesine rağmen, CA-125 gibi tanı için biyobelirteçler de kullanılıyor. Moleküler biyobelirteçler (miRNA), periton sıvısının protein seviyeleri ve proinflamatuvar ajanların kontervasyonu açısından değerlendirilmesinde, endometriozis tanısı ile ilgili olarak çok ciddi bir öneme sahip olmuştur.

Endometriozis tedavisi nasıl yapılmaktadır?

Endometriozis için terapötik yöntemler semptomlara, hastanın yaşına ve çocuk doğurma isteğine ve aynı zamanda hastalık evresine bağlıdır. Tıbbi tedavi GnRH agonistleri / antagonistleri (örneğin deslorelin), progestojenler, oral kontraseptifler, PGs inhibitörleri, danazol ve aromataz inhibitörlerini içermektedir. Altta yatan endometriozis mekanizmalarının bilgi düzeyi arttıkça yeni tedavi seçenekleri de incelenmektedir. Bu tedaviler arasında yeni olarak NSAID’ler, monoklonal antikorlar, statinler, antianjiyojenik bileşikler ve kanabinoidler yer almaktadır. Cerrahi öncelikle hastanın hissettiği ağrının hafifletilmesi için önem taşımkatadır. Cerrahi müdahale düşünüldüğünde, mevcut veriler minimal / hafif endometriozis, laparoskopik ablasyon (çıkarma) ve adhiozisis performansı göstermektedir. Amerikan Üreme Tıbbı Derneği’ne göre cerrahinin önerilmesi nedeni daha kısa süre içinde daha etkili sonuçlar alabilmektir. Bununla birlikte bu konuda da yeterli sayıda randomize çalışma ve meta-analiz eksiktir ve mevcut kanıtlar da elde edilen gebelik oranlarıyla (PRs) çelişmektedir.

Yüzeysel peritoneal endometriozis, daha sonra over stimülasyonu olan intrauterin (dölyatağının içi) inseminasyon (tohumlama) (IUI) ile laparoskopinin bir göstergesidir. Ağrı atenasyonu (zayıflama) için DIE ile ilgili cerrahi operasyon, sindirim yolunun söz konusu olduğu durumlar haricinde kendiliğinden veya ART bağlamında tatmin edici PR’leri sunar. DIE dizilimi için in vitro fertilizasyon (tüp bebek tedavisi) iyi sonuçlar verir ve patolojik rekürens (yineleme) lehine değildir. DIE’ye bağlı infertilite vakaları ile ilgili IVF’nin cerrahiye olan üstünlüğünü doğrulamak için çok az kanıt mevcuttur. Böylece nihai karar bireyselleştirilmeli ve belirli bir içeriğe dayanmalıdır. Doğurganlık oranları açısından kolorektal endometriozis hastalarında cerrahinin yararlı olabileceği bildirimi diğer çalışmalarla da desteklenmektedir, spontan gebeliğin başarılması için laparoskopiye daha etkili bir tedavi olarak özellikle vurgu yapıldı.

Endometriyal dokunun mikroskobik odakları cerrahi ile rezeke edilemez. Bu nedenle de endometriozun baskılanması ve nüks etmesinin önlenmesi için hormonsal tedavi önerilmiştir. Bununla birlikte, endometriozis ile ilişkili infertilitesi olan kadınlarda, yeterli kanıt olmadığı için, spontan PR’nin geliştirilmesi için Kılavuz Geliştirme Grubu tarafından adjuvan hormonsal tedavi önerilmemiştir. Belirtilen şikayetlerin, semptomatik kadınlara, cerrahi müdahale ya da ART için beklendiği zaman aralığında, hormonsal tedavinin uygulanması olduğunun altının çizilmesi dikkat çekicidir.

Endometriozis ile ilişkili infertilitenin yönetiminde günümüzde var olan tedavi seçenekleri arasında cerrahi müdahale ve IUI ve IVF ile süperovulasyon yer almaktadır. Laparoskopik cerrahi, ayrıca endometriozis teşhisi ve tedavisi için bir araç olarak önerilmiştir. Özellikle minimal ve hafif endometriozis olgularında laparoskopinin gebelik oranlarını arttırdığı bildirilmiştir. Laparoskopi, açık cerrahi ile karşılaştırıldığında, kolorektal endometriozis olgularında da faydalı bulunmuş ve doğurganlığı olumlu yönde etkilemiştir.

Ayrıca tekrarlayan IVF implantasyonu başarısızlığı yaşayan ciddi endometriozisli kadınlarda bir seçenek olarak önerilmiştir. IVF’nin tekrar ameliyattan önce tercih edilip edilmediği klinik ve histolojik tabloya, hastanın yaşına ve yumurtalık rezervine bağlıdır. IUI ile süperovulasyon, erken evre endometriozisli infertil kadınlar için etkili bir birinci basamak stratejisidir. ESHRE kılavuzlarına göre klinisyenler artmış spontan PR’lerin kanıtlandığı gibi lazer vaporizasyonunu da düşünmelidir. Ayrıca, endometriozdan kaynaklanan semptomların gebelik sırasında hafifletilebileceği de bilinmektedir. Bu nedenle gebelik, ek bir endometriyoz terapötik seçeneği olarak kabul edilir. Endometriozisli hastaların psikososyal boyutlarına da dikkat edilmiştir.

Endometriozis ile ilişkili infertilite (kısırlık) vakaları

İnfertiliteye yol açan mekanizmalar

Endometriozis bağlamında infertiliteye neden olan mekanizmalar dört ana grupta toplanır. Bunlar pelvik adezyonlara bağlı mekanik tıkanıklık, periton sıvısındaki yükselmiş sitokinlerin eşlik ettiği lokal / sistemik enflamatuar süreçler, değiştirilmiş hormonsal profil ve genetik polimorfizmler şeklinde sıralanabilir. Yukarıda belirtilen mekanizmaların kategorizasyonu, bu noktada ayırt edici varlıklar içermez, aksine aralarında bir etkileşim paterni sergilenir. Burada ektopik endometriyum, europonik endometriyumla benzer bir davranış sergiler, bu da yumurtalıkların hormonal stimülasyonuna cevap verebileceği anlamına gelir. Distal bölgelerde ektopik endometriyum ağrı, hemoraji, adezyon ve fibröz lezyonlara yol açar. Lokal iltihaplanma, iltihabın yeniden tetiklenmesiyle, yani bir kısır döngünün başlangıcıyla yapışmaların oluşumuna katkıda bulunur. Ektopik endometriyum, üreme yolunda (örneğin Fallop tüplerinde) herhangi bir bölgede uzun vadede gelişebileceğinden, doğurganlığı engelleyen mekanik tıkanma meydana gelebilir.

Endometriozisli kadınlarda menstrüasyon sırasında retrograd kan akımı nedeniyle, endometriyal hücreler immün mekanizmalarla etkileşime girdiği periton boşluğunda giriş kazanırlar. Bu durum başlangıçta yıkılan dokunun tamir mekanizmalarının aktive edilmesi ile başlar. Makrofajlar, dendritik hücreler, mast hücreleri, vazodilatasyon ve artan endotelyal geçirgenlikten sorumlu inflamasyon mediatörlerini serbest bırakırlar. Sonuç olarak, beyaz kan hücrelerinin (nötrofiller, monositler) dokuya doğru ekstravazasyonu meydana gelir. Bazı çalışmalarda endometriozis hastalarında periton sıvısında artmış makrofaj, metalloproteinaz, proteaz, prostaglandin ve sitokin konsantrasyonları tespit edilebilmektedir.

Sitokinler arasında interlökin faktörleri folikülojenez, spermatozoa transport ve transplantasyonu engelleyen oldukça düşmanca bir ortam oluşturur. Endometriozisli kadınlarda eutopik endometriyumun, NK hücrelerinin hareketine karşı, sağlıklı kadınlara göre direnç sergilediği gözlenmiştir. Bunun olası bir mekanizması endometriyumun stromal hücrelerinde ICAM-1 (hücre içi adezyon molekülü-1) etkisi ile olabilir. Ayrıca endometriyoz durumunda foliküllerdeki yükselmiş IL-6, MAPK sinyal yolu yoluyla aromatazın aktivasyonunda bir azalmaya neden olur. Bu da östrojenlerde androjenlerin daha düşük dönüşümüne ve sonunda E2 seviyelerinin düşmesine yol açar.

Endometrioziste periton sıvısındaki makrofaj sayısının artmasına rağmen, bu makrofajlar, metalloproteinaz-9’un ( MMP-9 ) ekspresyonunu ve aktivasyonunu azaltmaktadır. Ayrıca, CD-36 reseptörü peritoneal makrofajlarda bir downregülasyon sergiler, bu da endometriozda ortaya çıkan menstruasyonda retrograd kan akımı nedeniyle ortaya çıkan fagositik faaliyeti ve hücre debrisinde azalmayı düşürerek sonuçlanır. Bu şekilde, ektopik endometrial hücreler immün sürveyanstan kaçınır. Bunu başarmanın bir başka yolu, lenfositlerin yanı sıra NK hücrelerinin endometriyal hücreleri tanımlayamadığı LFA1 / ICAM-1 yolu (lenfosit fonksiyonuyla ilişkili antijen-1 / ICAM-1) yoluyla gerçekleşir.

Pelvik endometriozis varlığında, makrofajlar periton boşluğunda aktive olur ve ROS, sitokinler, büyüme faktörleri ve prostaglandin üretimini uyarır. İndüklenmiş oksidatif stres, yabancı olarak tanımlanabilen ve antikorların üretimini provoke eden malondialdehid gibi maddeler üreten lipit hiperoksidasyonu teşvik eder. Bu prosedür, kırmızı kanın yanı sıra peritonda bulunan endometrial hücrelerin yok olmasına ve böylece bu fenomeni güçlendirir. Sistemik sirkülasyon yoluyla, foliküllojenezin son evrelerinde hipervaskülarize yumurtalık nakil, böylece oosit matürasyonuna müdahale edilir. Oksidatif stres mezotel hücrelerinde lezyonlara da neden olabilir ve ayrıca adhezyonların varlığını da indükleyebilir. Transkripsiyonel faktör Foxp3’ün yükseltilmiş mRNA ekspresyonu gözlenmiştir. Bu ekspresyon, transkripsiyonda birincil rol oynayan T-reg hücreleri için spesifik bir yüzey faktörüdür.

Endometriozisli infertil hastalarda periton sıvısındaki değişiklikler oosit kalitesini ve olgunlaşmasını etkileyebilir. Foliküler sıvıdaki değişiklikler oosit kalitesini de etkileyebilir. Granüler, endotelyal ve beyaz hücrelerden üretilen foliküler sıvı, steroid hormonları, büyüme faktörleri, sitokinler, ROS ve antioksidanlardan oluşan metabolik olarak aktif bir mikro ortamdır. ROS normalde üreme sisteminin çeşitli işlevlerinde önemli bir rol oynar, ancak yüksek seviyelerde olduklarında, E1 seviyeleri üzerinde olumsuz etki yaparlar, steroidogenezi durdururlar. Böylelikle oosit matürasyon ve yumurtlama engellenir. Serum ve folliküler sıvılardaki oksidatif stres belirteçleri düzeylerinin ICSI altında olduğu önceki bir çalışmada, daha yüksek seviyelerde glutatyon, süperoksit dismutaz ve 8-hidroksi-2-deoksiguanozin (8ΟΗdG) ve ayrıca yüksek E vitamini konsantrasyonları bulundu. Bu bulgular, endometriozisli hastalarda sistemik ve foliküler oksidatif stresin varlığını düşündürmektedir. Bu durum azalan oosit kalitesi ve infertilite ile doğrudan bağlantılı bir olaydır. Tamamlayıcı bir çalışma, hafif endometriozisi olan hastaların foliküler sıvısının, oositlerinin nükleer maturasyonunu ve mayozik iğlerini olumsuz etkilediğini ve böylece miyozik anormalliklere neden olduğunu göstermiştir.

Endometriozisi olan kadınlarda hormonsal profil bir dizi mekanizma ile değiştirilir. Başlangıç ​​olarak, hipofiz -yumurtalık ekseninin fonksiyonunun, sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında engellendiği gözlenmiştir. Spesifik olarak, foliküler fazın süresinin uzatıldığı ve LH artışının gecikmesiyle Luteinizan hormon (LH) sekresyon motifindeki anormallikler ortaya çıkmakta, bifazik LH dalgalanmaları da meydana gelebilmektedir.

Endometriozis hastalarında foliküldeki preovülatuvar folikül, foliküler gelişim ve östradiol düzeyleri daha düşüktür. Endometrioziste foliküler sıvının, azalan östrojen, androjen ve progesteron ile değiştirilmiş hormon seviyelerini gerektirdiği, aktivitenin ise artırıldığı tanımlanmıştır.

Uterin alıcılığı da bu hastalarda etkilenir. Endometrioziste integrin αvβ3 ekspresyonu bozulurken, αvβ3 ekspresyonunu uyaran bir transkripsiyon faktörü olan HOXA10’un da metilasyonu da modifiye edildiği bildirilmiştir. Glukokin A, osteopontin, lösemi inhibitör faktör ve liyofosfatidik reseptörler 2 ve 4 dahil olmak üzere diğer transplantasyon faktörlerinin ekspresyonu da endometriyozda etkilenir .
Lokal / sistemik olarak etkilenen hormonsal profil, endometriyal hücrelerde yüksek estrojenojenik faktörün yanı sıra estrojen düzeyindeki artmış östrojen seviyelerini içerir. Ektopik endometriyal dokuda steroidojenik faktör 1 (SF1) olmasına rağmen, bu durum eutopik endometriyumda bulunmaz. Bu ise yakın progesteron reseptörlerinin downregülasyonuna yol açarak hormonsal dengeyi bozar. Endometriozisli hastaların peritoneal sıvısında gözlenen artan estradiol miktarı, lokal siklo- oksijenaz-2 (COX2) aktivitesini arttırır. Bu da aromataz aktivitesini yükselten prostaglandin E formasyonunun uyarılmasıyla sonuçlanır. Bu şekilde endometrioziste semptomları ve mevcut lezyonları devam ettirmek ek estradiol ile sonuçlanır. Hem östrojen reseptörü α hem de östrojen reseptörü elev, progesteron reseptörlerinin downregülasyonuna yol açan artmış ekspresyon vardır, sonuçta endometrioziste görülen karakteristik hormonsal profile neden olur.

Endometriomalar yumurtalık fonksiyonlarının azalması ile ilgilidir. Folikül sayısının azalması ile ilgili çeşitli teoriler önerilmiştir. Tuzaklanan kanın hemolizisi sisteki Fe düzeylerinin artmasına yol açar. Bu da sitotoksik oksidatif strese işaret eden bir olaydır. Ayrıca kortikalin yoğun gerilmesine bağlı olarak kan akışını kısıtlayan ve iskemiye neden olan primordial foliküller de etkilenir. Diğer bir hipotez ise yumurtalık vaskülarizasyonundaki bozukluktur ve bu da gonadotropinlerin daha az bulunmasına ve folikül büyümesi için azalmanın hafiflemesine neden olur.

Bir hipotezin, endometriomalar ile ovaryan rezervleri azalttığı, ancak teyit edilmemiş olmasına rağmen bir ilişki olduğu belirtilmiştir. Yumurtalık rezervleri oosit miktarını yansıtır. Bu nedenle peritoneal sıvıdaki (örneğin oksidatif stres) ve / veya foliküler mikro-çevredeki değişiklikler ile ilgili koşullar, endometriozisli kadınlarda doğurganlığı etkileyebilir. Endometrioma vakalarında, daha sonra cerrahi rezeksiyona karşı anti- Mullerian hormon düzeylerinin azalması da over rezervi azalması ile bağlantılıdır.

Özellikle endokrin ve bağışıklık sistemi arasında bir sinerji vardır. Progesteron, salgılama fazı sırasında, normal olarak pro-enflamatuar ve anti-apoptotik işleve sahip bir transkripsiyonel nükleer faktör olan ΝF-κB’nin etkisini baskıladığı için, bağışıklık değiştirici bir etki gösterir. Bu nedenle, endokrin ve bağışıklık sistemi arasında doğrudan bir etkileşim olduğu açıktır. Progesteron direnci, genetik polimorfizmler, mikroRNA ekspresyonundaki değişiklikler ve epigenetik modifikasyonlar (toksinlere maruz kalma, retinoidlere direnç) ile gerçekleştirilebilir. Artmış progesteron sinyalinin proinflamatuar bir fenotip oluşturduğu, kronik inflamasyonun ise bu iki yönlü ilişkiyi altüst eden progesteron direncini indüklediği belirtilmiştir.

endometriozis sonrası gebe kalma şansı

Değişen genetik ekspresyon ve genetik polimorfizmler de endometriozis tezahürünün önerilen mekanizmalarını temsil eder. Daha önce belirtildiği gibi, pro-inflamatuar sitokinlerin ve yapışma moleküllerinin ekspresyonu için sorumlu olan genlerin de dahil olmak üzere bir çoğaltılmış hızında ifade edilmiştir. Önceki gen -ilişkilendirme çalışmalarının yanı sıra, son zamanlardaki genom çapında ilişki çalışmaları (GWAS), şimdiye kadar endometriozis için genetik risk faktörleri olarak 14 kromozomal bölgeyi tanımlamıştır. Ayrıca, tüm ekzom dizilemesi (WES), endometriozise yol açan nadir nedensel gen mutasyonlarını saptamak için yaygın olarak kullanılmaktadır. Toplamda yaklaşık 90 genin, endometriyozdan muzdarip olan infertil kadınların abtopik endometriyumunda bozuk ekspresyonu gösterdiği tespit edilmiştir. Peritoneal ve foliküler sıvıda oksidatif stresin yanı sıra bölgesel bölgelerdeki epigenetik değişiklikler ya DNA metilasyonu yoluyla ya da histon modifikasyonları yoluyla ve kümülüs hücrelerinde CYP19A1 ekspresyonunun azaldığı bildirilmiştir.

Çeşitli çalışmalar, endometriozisli kadınlarda gen polimorfizmleri ve düşük doğum arasındaki ilişkiyi tanımlamıştır. Bu varsayımı doğruladığı bildirilen genetik polimorfizmler ise şunlardır:

ESR1 rs9340799 SNP ve ESR2 (CA) n tekrar polimorfizminin, endometriozis hastalarında infertilite fenotipine katkıda bulunduğu önerilmiş,

COX-2 geninin promoter bölgesinde G-765C polimorfizmi , özellikle endometrioz evre III ve IV ile ilişkili infertiliteye bağlı gelişmiş,

WNT4 genindeki rs16826658 ve rs3820280 polimorfizmleri görülmüş,
rs7582694 tek nükleotid polimorfizm STAT4gen,

Endometriozis evre I ve II için risk faktörü olarak tanımlanan HSD17B1 937G polimorfizmi,

FCL3_3’teki polimorfizmlerin, hastalığın evresi,

460T / + 405C haplotipinin, alt promoter aktivitesi ile ilişkili olan VEGF geninde bağımsız olarak, infertilite olasılığını arttırdığı bildirilmiş, endometriozisli kadınlarda daha düşük bir sıklığa sahiptir.

In vitro fertilizasyon tekniği ve endometriozis

Daha önce bahsedildiği gibi infertilite, endometriozisli birçok hastanın karşılaştığı bir sorundur. Çoğu zaman, gelişmiş endometriozisli hastaların yarısında ve çeşitli tedavi seçeneklerine rağmen, hastalığın neden olduğu infertilite bir öncelik teşkil etmez. İnfertilite yönetimine yönelik genel yöntemler; cerrahi operasyon (laparoskopik veya açık cerrahi), ovülasyon stimülasyonu ± IUI ve ART’ı içerir. Doğurganlık koruma teknolojileri ayrıca oositik / embriyonik dondurma ve yumurtalık dokusu kriyoprezervasyonunu da içerir. Genel olarak kontrollü yumurtalık hiperstimülasyonu (COH), oosit toplama, IVF ve embriyo kriyoprezervasyonu en bilinen tekniklerdir. İnfertilite önleyici bir teknik olarak COH, foliküllerin gelişimine katkıda bulunur ve önemli ölçüde estradiol plazma seviyelerini artırır. Endometriozis östrojenlere bağlıdır ve ovulasyon olaylarının sayısının yumurtalık endometriomalarının oluşumunda önemli rol oynadığı bildirilmiştir. IVF’nin başarısında pozitif etki gösteren faktörler arasında; genç yaş, daha önceki doğum / gebelik öyküsü, kısırlık süresi ve bilinmeyen faktörlere atfedilen kısırlık sayılabilir. Ancak yine de bunun iyi bir prognostik potansiyeli bulunmaktadır.

Bu noktada ortaya çıkan bir araştırma, IVF’nin birinci basamak tedavi ya da tatil yeri olarak tercih edilmesinin gerekli olup olmadığıdır. Net IVF endikasyonları, tubal bilateraliteye bağlı infertilite, tubal disfonksiyona yol açan ileri endometrioz evresi, yumurta bağışı gerektiren menopozal durum, genetik kalıtsal patolojiler için preimplantasyon taraması ve ciddi erkek faktörlü infertilite, yani patolojik spermogram durumunda oluşur. Bunlara ek olarak, IVF / ICSI ciddi erkek katkısı vakalarında azalmış doğurganlık için altın standardını temsil etmektedir. Hidrosalpinges stage ≥2, cerrahiden sonra bile düşük PR ile ilişkilendirilmiştir. Böylece buradaki IVF umut verici bir çözümdür. 35 yaşın altındaki kadınlarda, postoperatif IVF’ye kadar olan bir yıllık bekleme süresinin, 35 yaşın üstündeki kadınların ameliyattan sonraki 6 aylık bir zaman aralığında daha erken ameliyat geçirmeleri gerektiği öne sürülmüştür. Yumurtalık uyarımı söz konusu olduğunda, sağlıklı yumurtalık rezervi olan kadınlarda GnRH agonistleri / antagonistlerinin uygulanması önerilmektedir.

Aksine IVF’nin, primer infertilite yöntemi olarak kabul edilmediği bazı durumlar vardır. Bu durumlar açıklanamayan infertilite, tubal hastalığı olmayan endometriozis, tek taraflı tubal tıkanıklık, azalan over rezervi ve hafif erkek infertilite faktörüdür.

Bu konuya ilişkin argüman, IVF tekniklerini, klinisyenin kişisel uyumunu, fikrini ve gerekli olan yüksek maliyetleri karakterize eden invazivliğiyle ilgilidir. Bu parametrelere ek olarak IVF; ovaryan hiperstimülasyon sendromu, tromboembolik epizodlar (damara tutunmuş trombüsten ayrılan parçanın kan dolaşımıyla başka bir bölgede tıkanıklık oluşturmasıyla belirgin olan ağrı, hastalık), ektopik gebelikler (dış gebelik), yumurtalık torsiyonu (yumurtalık dönmesi) ve yumurta alımından kaynaklanan komplikasyonlar gibi bazı komplikasyonlar göstermektedir. Yukarıda sıralanan ana nedenlerden dolayı, endometrioziste IVF’nin, sadece nesnel engellerle değil, aynı zamanda mevcut literatürden bugüne kadar elde edilen çelişkili sonuçlar nedeniyle tartışmalı bir rol oynadığı sonucuna varılabilir.

Başlangıç ​​olarak; bazı çalışmalar, özellikle doğum yapma çağındaki kadınlarda, endometriozis ile ilişkili infertilitenin ortadan kaldırılmasında IVF’nin pozitif etkisini göstermiştir. Böylece Fadhlaoui ve arkadaşları tarafından, I / II evre endometriozisi olan hastalarda, IVF’nin kontrollü ovaryan stimülasyonla (COS) kombinasyon halinde PR artışının yararlı olabileceği öne sürülmüştür. COS / IVF öncesinde evre I / II için cerrahinin PR’yi daha da geliştirip geliştiremeyeceği henüz net değildir. Bu çalışma ayrıca, tedavi amaçlı ilaçların spontan PR’yi iyileştirmediğini göstermiştir. Bu bulgular minimal / hafif endometriozis ile ilgili tavsiyenin PR’nin geliştirilmesi için letrozol / klomifen sitrat uygulaması ile birlikte ovülasyon stimülasyonu olduğu durumlarla uyumludur. İVF ile birlikte, özellikle ağrının giderilmesinde ve kararsız olgularda tanının doğrulanması gerektiğinde cerrahi müdahalenin sonucunun arttığından bahsedilmektedir. Bununla birlikte, Capelle ve arkadaşlarına göre, DIE vakalarında, cerrahi uygulama ve IVF’den önce PR’yi geliştirmemektedir. Endometriozis evre II, III ve IV olan kadınların 1, 2 ve 3 doz GnRH-a depresyonu ile laparoskopi sonrası IVF sonuçlarını iyileştirmek için tedaviye alınması önerilir. Ballester tarafından gerçekleştirilen çok merkezli bir prospektif (ileriye doğru) çalışma, intraentoplazmik sperm enjeksiyonu- IVF’sinin kolorektal endometriozisi olan kadınlarda artmış kümülatif gebelik oranına yol açtığını, ancak adenomiyozisin (bezlerin kas tabakasına sızması, yer değiştirmesi) varlığı, serum ve yaşta anti-Mullerian hormon düzeyleri gibi faktörleri etkilediğini belirtti. Özellikle serum anti- Müllerian hormonu, endometriozisli kadınlarda yumurtalık yanıtı için öngörülebilir bir rol oynayabilir. Yang ve arkadaşları tarafından yapılan bir meta- analize göre, stimülasyona (uyarım, uyandırma) ovaryan yanıt vermenin, endometrioma ve kontrol grubu olan kadınlar arasında anlamlı bir istatistiksel farklılık göstermediğinin altını çizdi. Yardımcı üreme teknolojilerinin daha sonra kolorektal cerrahi müdahaleye katkısı, endometriozis kaynaklı infertilite olan hastalarda, Ballester ve arkadaşları tarafından dört yıl sonra vurgulanmıştır.

Özellikle, endometriozisin erken evrelerinde, IVF öncesi hastalar ameliyat geçirdiğinde PR’nin düzeldiği belirtilmiştir. GnRH agonistleri IVF’den önce uygulandığında PR da güçlendirilir. Postoperatif medikal tedavi PR’de artışa neden olmaz, spontan gebe kalmayı hedefleyen kadınlarda istenmeyen bir zaman gecikmesi de eklenir.

Opøien ve arkadaşları, makroskopik (irice, görünür) lezyonların eradikasyonunda (yok etme) cerrahinin önemli rolünün altını çizmişlerdir. Bu çalışmada, evre I / II’ye giren ve IVF / ICSI geçiren kadınların gebelik oranlarının daha kısa olduğu ve daha yüksek oranlarda canlı doğum yapabildikleri bulunmuştur. Mavrelos ve Saridogan, I / II evresi ve iyi ovaryan rezervli genç kadınlarda ve 3 cm’den daha az tek taraflı endometrioma sahip kadınlarda superovülasyon ± IUI’dan önce bir ameliyat ve sonrasında bir zaman aralığı önermişlerdir. Düşük yumurtalık rezervine sahip yaşı ileri olan kadınlar göz önünde bulundurulduğunda büyük lezyonların yumurtalıklara erişimi engellediği durumlar haricinde, cerrahinin bu kadar yararlı olamayabileceği öne sürülmüştür. Benzer şekilde Rizk ve arkadaşları, evre I / II kadınların ilk seçenek olarak cerrahi eksizyon / ablasyona (dokunun cerrahi bir girişimle çıkarılıp atılması) maruz kalmaları gerektiği görüşünü destekleyerek, PR’yi iki katına çıkarıyor. Gerçekten de Garcia-Velasco ve arkadaşlarına göre, sadece zaman tasarrufu ve ekonomik tasarruf için değil, aynı zamanda istenmeyen cerrahi komplikasyonların kısıtlanması için de IVF’ye duyulan ihtiyaç zorunlu olarak tanımlanmaktadır. Ayrıca ameliyatın sadece büyük lezyonlar, malignite (kötücül hastalık) ve ağrı durumlarında düşünülmesi gerektiği de ileri sürülmektedir. Ayrıca Dechanet ve arkadaşları, PR’yi arttırmayı hedefleyen cerrahi ve ART kombinasyonunu kabul ederler. Gn-RH agonistlerinin de GnRH antagonisti ile karşılaştırıldığında PR elevasyonuna (yükselmesine) katkıda bulunduğu bildirilmiştir.

Önemli sayıda çalışma, IVF etkinliği ve endometriozis ile ilişkili infertilite arasında bağımsız bir ilişki göstermiştir. Ek olarak, IVF ana infertilite faktöründen bağımsız olarak retrospektif (geriye dönük) kohort çalışmalarında (aşı, ilaç, çevresel toksin gibi belli bir ajana maruz kalınca oluşabilecek farklılıklar temelinde, iki veya daha fazla canlı grubunun seçilerek bunların ne kadarında belli bir hastalık gelişecek ve ne gibi sonuçlar oluşacak diye izlendiği bir bilimsel çalışma çeşidi) sonuçlar sağladı, bu da endometriozis yönetiminde ümit verici sonuçların olduğunu gösterdi, endometriozisin IVF sonucunu etkilemediği ortaya çıktı. Gerçekten de, IVF’nin endometriozis durumu ve hatta ek infertilite faktörleri ile alakasız olduğu tanımlanmıştır. Ayrıca IVF potansiyelinin, diğer herhangi bir kısırlık nedeni olan kadınlarda olduğu kadar etkili olduğu belirtilmiştir. Buna göre daha ileri dönemlerde yapılan çalışmalar da benzer sonuçlar çıkarmıştır. Retrospektif ve randomize kontrol çalışmalarının sistematik bir gözden geçirme ve meta-analizinde, IVF / ICSI düşük doğurganlığın nedenlerinden bağımsız olarak sonuçları ortaya koymaktadır. Aynı çalışmada, endometriozis cerrahisinin IVF sonuçlarını etkilemediği tespit edilmiştir. Benzer şekilde, endometriozis hastaları, tubal faktörlere bağlı infertilitesi olan kadınlarda endometriozise bağlı lezyonlarla ilgisiz olduğu gibi başarılı IVF oranlarına benzer sonuçlar vermektedir. Aynı çalışma, IVF öncesi ve başarılı IVF oranlarının artırılmasında, agresif COH’un, hipofiz bezinin tıbbi baskılanmasının da olduğunu göstermiştir ve bu tür durumda cerrahi müdahale önerilmektedir. IVF’nin bazı bilim insanları tarafından hastalık progresyonuna katkıda bulunmadığı da bildirilmiştir. Crochet ve arkadaşları, daha önce cerrahi girişim geçiren kadınlarda IVF tedavisi sonrası endometriozis progresyonunu (ilerleyişini) araştırmak amacıyla retrospektif bir vaka kontrol çalışması gerçekleştirmişlerdir. Elde edilen bulgular, IVF uygulama grubuna ait hastaların sonuçlarında kontrollere kıyasla önemli olmayan bir sapmanın bulunduğunu ve bunun da IVF’nin endometriyozun alevlenmesinden sorumlu olmadığını gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu bildiri Benaglia ve arkadaşlarının bulguları ile hemfikirdir. Aynı zamanda IVF’deki PR ile birlikte endometriozis şiddeti ile ters bir ilişki gösterir. Özellikle COH için PR, oosit ve embriyonik işlevselliklerin endometrioma varlığından veya bu nedenle ameliyattan etkilenmediği gösterilmiştir. IVF gebelik oranının, hastalığın şiddeti ile negatif ilişkili olduğu ve daha önce elde edilen bulgulara göre, cerrahi girişimden sonra IVF performansı için en uygun zamanın 7- 25 ay olduğu gösterilmiştir. Ayrıca over rezervi durumu da IVF uygulanan hastalarda endometriozisin ilerlemesini etkilememektedir. Endometriozis olduğunda, düşük yapma riski ile ilgili olarak, IVF bağımsız bir faktör gibi görünmektedir. Bunlara ek olarak, endometriozisi olan kadınların gebe kalma şansı, daha önceki bir çalışmada tanımlandığı gibi, hastalıksız kadınlara benzerdir. IVF uygulanan endometriozisi olan kadınların IVF tedavi grubunun sağlıklı kadınlarına benzer şekilde anöploidi yüzdeleri sergiledikleri belirtilmiştir.

Ayrıca yeni bir evreleme sistemi içerdiğinden ve klinisyenlerin ellerinde faydalı bir araç olduğunu gösterdiğinden, endometriozis fertilite indeksine (EFI) dikkat edilmelidir. EFI, daha sonra doğurganlığın tahmini için cerrahi olarak kullanılır. EFI’nın, r-AFS sınıflandırmasına kıyasla IVF sonucunun tahmininde daha iyi bir değer sunduğu öne sürülmüştür. Ameliyat geçiren kadınları göz önünde bulundurarak, postoperatif (ameliyat sonrası) EFI ≥5-12 aylık bir sonraki tahmini IVF-ET’nin uygulanmasıdır. IVF’yi takiben kümülatif doğum oranlarının tahmini için, rekabet riski değerlendirme aracı olarak kullanılmıştır.

Klinisyenleri meşgul eden bir diğer konu da IVF’nin ağrı semptomları üzerindeki etkisidir. Yakın zamanda yapılan bir çalışma ile IVF’nin endometriozise bağlı ağrıyı yoğunlaştırmadığı gösterilmiştir. Genel olarak, endometriozisin hamilelik üzerindeki etkisi belirsiz olduğundan, bu konuyu ele aldığına dair bir gösterge veren az sayıda veri bulunmaktadır.

Bununla birlikte, yayınlanmış birkaç çalışma, endometriozis ve IVF sonuçları arasındaki negatif ilişkiyi açıklamaktadır. Coccia ve arkadaşları, IVF’nin başarı oranının, endometrioz evre III / IV ile ters korelasyon gösterdiğini belirlemiştir. Bu olumsuz ilişki Cohen ve arkadaşları tarafından da, sonucu iyileştirmek için IVF öncesinde GnRH uygulamasının ek önerisi ile sergilendi. IVF’nin endometrioziste sınırlı etkinliği diğer yazarlar tarafından da desteklenmiştir. Pallacks ve arkadaşları, endometriozisin IVF / ICSI’den sonra bile gebe kalma şansını azalttığını belirtmektedir. Polat ve arkadaşlarına göre, tek başına cerrahi endometriomalar için IVF’yi geliştirmez. IVF, GnRH ve letrozolün yüksek PR elde edilmesi için uygulanmasını içeren belirli koşullar altında etkili olabilir. Diğer çalışmalarda da ameliyat sonrası bile IVF’nin zayıf sonuçları bildirilmiştir. Cohen ve arkadaşları, düşük over rezervi olan genç kadınlarda IVF / ICSI döngüsünün sonuçlarını değerlendirerek retrospektif bir çalışma yapmışlardır. Bu kadınların bir IVF / ICSI döngüsünü takiben azalan doğum oranlarını sundukları ve yükselmiş gonadotropin dozunun daha iyi sonuçlarla ilişkili olabileceği bulunmuştur.

Sonuç olarak endometriozis, üreme çağındaki kadınları etkileyen sık rastlanan bir patalojidir. Semptomatolojisi (belirtileri) ve komplikasyonları, ağrı giderimi ve doğurganlığın arttırılması için klinik doktorlar, uygun düzeltici veya hafifletici teknikler uygulamak üzere endometriozisi etkilemektedir. Bunlar arasında IVF, terapötik cephede nevraljik bir yere sahiptir. Önceki çalışmalar, endometriozis ile ilişkili infertiliteyi önlemede IVF’nin yararlı rolünü önermektedir ve hastalıksız kadınlara eşdeğer bir etkinlik sergilemektedir. Bununla birlikte, bazı çalışmalar IVF’nin PR artışına olumsuz bir etkisi olduğunu belirlemiş, bu çalışmaların büyük çoğunluğu, bireysel sonuç faktörlerinin nihai sonuçta en önemli rolü oynadığı gerçeğini kabul etmektedir. Tedavi seçimi hastanın yaşına, infertilite süresine bağlıdır. Bu nedenle, endometriozis ile ilişkili infertilite yönetiminin bir uyuşmazlık sorunu olduğu sonucuna varılabilir. Bu nedenle, klinisyenlere en uygun sonuç için, hastanın kişisel ihtiyaçları ile uyumlu olarak bilimsel bilgi ve deneyimlerini uygun bir şekilde ayarlayan bir karar vermesi tavsiye edilir.

Paylaş:
Siz Yorumlayın Doktorumuz Cevaplasın
Benzer Yazılar